Medikamentinis depresijos gydymas

Medikamentinis depresijos gydymas

Vilma Obcarskaitė
Vilniaus Universitetas
Medicinos fakultetas

Pasikartojantys didžiosios depresijos epizodai – dažna ir sunki liga – vadinama didžiąja depresija; depresijos epizodai, pasireiškiantys kartu su manijos elementais, vadinami bipoliniu sutrikimu. Didžioji depresija sudaro 4,4 % bendro globalinių ligų skaičiaus, panašiai kaip išeminė širdies liga ar diarėjinės ligos. Didžiosios depresijos paplitimas JAV svyruoja nuo 5,4 iki 8,9 %, o bipolinio sutrikimo,- nuo 1,7 iki 3,7 %. Didžiąja depresija suserga nuo 5 iki 13% ambulatorinių ligonių, vis dėl to, dažnai tokie atvejai lieka nediagnozuoti ir negydomi. Be to, dažnai teisingai diagnozavus,- blogai gydomi.
Demografinė depresijos statistika yra įspūdinga. 75-85% asmenų, sergančių didžiąja depresija ir bipoliniu sutrikimu, būdingi pasikartojantys ligos epizodai. Be to, 10-30% asmenų, patiriančių didžiosios depresijos epizodą, pasveiksta nepilnai (nepasiekiama visiška remisija); jiems išlieka persistuojantys rezidualiniai depresijos simptomai, arba distimija,- lengvesnis, tačiau ilgiau trunkantis sutrikimas. Jei didžioji depresija pasireiškia ligoniams, sergantiems diabetu, epilepsija ar išemine širdies liga, tai jų somatinės ligos prognozė yra blogesnė, nei tokių pat ligonių, kurie neserga depresija. Tarp sergančiųjų depresija mirties rizika dėl savižudybės, nelaimingų atsitikimų, širdies ligų, kvėpavimo sutrikimų ir insultų yra didesnė. Efektyvus depresijos gydymas gali sumažinti mirštamumą arba pagerinti baigtis po ūminio miokardo infarkto ar insulto, taip pat sumažinti savižudybės riziką.

Patofiziologiniai depresijos ypatumai

Klinikinė depresijos išraiška visiems pacientams banguojanti, ji kinta nuo vieno didžiosios depresijos epizodo iki kito. Tai rodo, jog nepaisant simptomų įvairovės, didžioji depresija gali turėti bendrą priežastį. Tuomet galima teigti, kad skirtingą klinikinę išraišką nulemia įvairių neuromediatorių sistemų sutrikimai tam tikruose galvos smegenų regionuose. Šiai hipotezei neprieštarauja kitas teiginys, kad serotonino, noradrenalino, dopamino, γ- aminosviesto rūgšties (GABA), peptidinių neuromediatorių ar tropinių faktorių (pvz., smegenyse gaminamo neurotropinio faktoriaus, somatostatino, ir su skydliauke susijusių hormonų) deficitas turi įtakos depresijai atsirasti. Be to manoma, kad depresijos metu padidėja aktyvumas kitose neuromediatorių sistemose - acetilcholino, kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus, substancijos P. Nors jokių specifinių pažeidimų genuose, kontroliuojančiuose neuromediatorių ar hormonų sintezę bei atpalaidavimą, nėra nustatyta,- ir didžioji depresija, ir bipolinis sutrikimas aiškiai yra paveldimi. Išlieka neaišku, kokiu būdu genetinės predispozicijos sąveika su nepalankiais išorės faktoriais neigiamai paveikia smegenis ir nulemia didžiąją depresiją.
Iškelta hipotezė, jog genai ir stresas didžiosios depresijos metu pakeičia (neigiamai įtakoja) neuronų dydį, juose vykstančius procesus, naujų neuronų gamybą ir neuroninę regeneraciją. Padidėjęs kortizolio kiekis, kuris būdingas kai kurioms vidutinio sunkumo – sunkioms depresinėms būklėms, gali būti susijęs su sumažėjusiu hipokampo tūriu, kuris yra proporcingas negydytos depresijos trukmei. Gyvūnų modeliuose kortikosteroidai streso būklėje sukelia neuronų žuvimą, tai patvirtina magnetinio rezonanso tyrimu – depresijos metu sumažėja neuronų žymens N-acetil-aspartato kiekis.


Didžiosios depresijos epizodo diagnostika

Didžiosios depresijos diagnozė nustatoma remiantis standartiniais klinikiniais kriterijais(pvz., nustatytais Amerikos Psichiatrų Asociacijos). Depresinio epizodo diagnozės patvirtinimui reikalingi kriterijai yra mažiausiai dvi savaites trunkanti prislėgta nuotaika, sumažėję interesai ar pasitenkinimo pojūtis bei keturi iš kitų septynių požymių, kurie sąlygoja kliniškai žymų psichologinį ar fizinį išsekimą ir funkcinį sutrikimą. Šiems požymiams priklauso: 1) svorio padidėjimas ar sumažėjimas 5% ar daugiau per vieną mėnesį arba persistuojantis apetito pasikeitimas; 2) nemiga ar padidėjęs mieguistumas; 3) psichomotorinės būklės pokyčiai; 4) nuovargis; 5) kaltės ir menkavertiškumo jausmas; 6) sumažėjęs sugebėjimas sutelkti dėmesį ir ryžtingumas; 7) suicidinės mintys ar bandymas nusižudyti. Pirmieji ar „ankstyvieji“ depresijos epizodai yra lengvesni, nei pasikartojantys epizodai, o ligos pradžia ankstyvame amžiuje dažniausiai pranašauja sunkesnę eigą. Manoma, kad ankstyva (savalaikė) diagnostika ir gydymas gali sumažinti neigiamą depresijos įtaką išsilavinimui, karjerai ir tarpusavio santykiams.
Svarbu pabrėžti, jog antrinė depresija, kuri yra panaši į pirminį nuotaikos sutrikimą, gali būti sukelta sunkios fizinės ligos, pvz., vėžio, insulto, demielinizuojančių ligų, epilepsijos ar net ryškios anemijos. Didžioji depresija gali likti „nepastebėta“, kai pacientai pirminės sveikatos priežiūros gydytojams akcentuoja somatinius simptomus (pvz., skausmą). Jei pacientas nesiskundžia bloga nuotaika ar kitais psichologiniais simptomais (kaltės jausmas, suicidinės mintys ar ankstesni bandymai nusižudyti, nerimas ir kt.), tai tokie simptomai, kaip anoreksija, svorio netekimas, vidurių užkietėjimas, sutrikęs miegas, energijos stoka, sumažėjęs libido, neapibrėžti skausmai, pablogėjusi atmintis ir gebėjimas sukoncentruoti dėmesį, gali suklaidinti ir depresija liks nediagnozuota. Kaltės jausmo ir somatinės ligos iliuzija komplikuoja iki 14 % didžiosios depresijos epizodų, ypač pogimdyminės depresijos.
Depresijos epizodai bipolinio sutrikimo metu gali būti panašūs į didžiosios depresijos, arba gali pasireikšti kaip dalis mišrios būklės, apibūdinamos kankinančia depresijos ir manijos ar hipomanijos (dirglumas, nuolat besikeičianti minčių eiga, nerimas, suicidinės mintys ir agresyvūs impulsyvūs poelgiai) kombinacija. Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, depresinio epizodo metu gali būti klaidingai diagnozuota didžioji depresija, kadangi jie dažnai neišsako hipomanijos ar manijos simptomų, palaikydami juos geros savijautos, o ne ligos požymiais. Bipolinio sutrikimo diagnozė šeimos anamnezėje gali padėti nustatyti teisingą diagnozę.

Antidepresantai

Maždaug pusė vidutinių ir sunkių depresijos epizodų pagerėja taikant gydymą antidepresantais. Antidepresantai suskirstyti į klases, remiantis jų veikimo mechanizmais. Daugelis efektyviu antidepresiniu poveikiu pasižyminčių preparatų sustiprina serotonerginę ir noradrenerginę neurotransmisiją, blokuodami šių medžiagų reabsorbciją iš sinapsinio plyšio (pav. 1A ir 1B). Kelioms vaistų klasėms priklauso SSRI (selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai), noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius, ir dvigubo poveikio preparatai, blokuojantys serotonino ir noradrenalino reabsorbciją. Monoaminooksidazės inhibitoriai (MAO) blokuodami monoaminooksidazę A ar B slopina monoamino skilimą. Kiti antidepresantai yra α 2 – adrenerginių autoreceptorių antagonistai, sąlygojantys padidintą noradrenalino išskyrimą, 5-hidroksitriptamino 2A (5-HT2A) receptorių ar abiejų antagonistai.


SSRI (selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai)

Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog SSRI efektyvumas ir toleravimas lyginant juos tarpusavyje ar su kitų klasių antidepresantais, skiriasi mažai. Tačiau, į kai kuriuos specifinius skirtumus derėtų atkreipti dėmesį.
Fluoksetino aktyvaus metabolito pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, nei kitų SSRI, dėl to įmanomas vaisto skyrimas vieną kartą per dieną, sumažėja praleistos (netyčia neišgertos) vaisto dozės efektas ir SSRI vartojimo nutraukimo sindromo pasireiškimas (aprašytas žemiau). Tačiau, fluoksetiną atsargiai turėtų vartoti pacientai, turintys bipolinį sutrikimą ar buvus bipoliniam sutrikimui šeimos anamnezėje, kadangi aktyvus metabolitas persistuoja kraujyje savaitėmis ir gali pabloginti manijos būklę, persijungimo iš depresijos į maniją momentu. Vartojant didesnėmis dozėmis, paroksetinas ir sertralinas taip pat blokuoja dopamino reabsorbciją, kas sustiprina jų antidepresinį poveikį.
SSRI gali būti naudingi pacientams, kuriems nepasireiškia teigiamas atsakas gydant tricikliais antidepresantais (senesnė vaistų klasė), taip pat jie geriau toleruojami esant nutraukimo sindromui ir turi mažiau šalutinių kardiovaskulinių reiškinių. Nors tricikliai antidepresantai gali būti efektyvesni, nei SSRI ūminės didžiosios depresijos ar depresijos su liūdesio požymiais atveju, jie mažiau efektyvūs, nei SSRI bipolinės depresijos atveju, kadangi gali sąlygoti maniją ar hipomaniją. SSRI yra mažiau efektyvūs nei bet kuris iš triciklių antidepresantų ar selektyvių noradrenalino reabsobcijos inhibitorių, gydant depresiją su ryškiais fiziniais simptomais ar skausmu. SSRI fluoksetinas yra vienintelis efektyvus antidepresantas vaikams ir paaugliams, taip pat SSRI yra pranašesni už selektyvius noradrenalino reabsobcijos inhibitorius jauno amžiaus suaugusiems (nuo 18 iki 24 metų amžiaus), nors jie labiau linkę sukelti maniją vaikams.

Noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai

Nortriptilinas, maprotilinas, ir desipraminas yra tricikliai noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai, pasižymintys anticholinerginiu poveikiu. Reboksetinas yra selektyvus noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius, kurio efektyvumas panašus į triciklių antidepresantų ir SSRI, nors jis yra neregistruotas JAV.

Dvigubo veikimo antidepresantai

Serotonino-noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai venlafaksinas, duloksetinas ir milnacipranas blokuoja monoaminų transporterius selektyviau, nei tricikliai antidepresantai bei nesukelia poveikio širdies laidžiajai sistemai, kas pasakytina apie triciklius antidepresantus. Kai kurie tricikliai (imipraminas ir amitriptilinas) blokuoja abiejų – serotonino ir noradrenalino reabsorbciją. Dvigubo veikimo antidepresantas venlafaksinas pasižymi didesniu efektyvumu, jį vartojant dažniau pasiekiamos remisijos ūminės depresijos atvejais, lyginant su bet kuriuo iš SSRI, pvz., fluoksetinu ar tricikliais antidepresantais. Duloksetino efektyvumas panašus į paroksetino iš SSRI. Venlafaksinas ir duloksetinas yra efektyvūs atitinkamai lėtinio skausmo ir diabetinio neuropatinio skausmo gydymui, taip pat ir skausmui, kuriuo pasireiškia pirminė ar antrinė depresijos. Bupropionas, kuris blokuoja noradrenalino ir dopamino reabsorbciją, neturi tiesioginio poveikio serotonino sistemai ir paprastai savo efektyvumu panašus į triciklius antidepresantus ir SSRI. Bupropionas rečiau nei SSRI sukelia pykinimą, viduriavimą, somnolenciją (mieguistumą) ir seksualinę disfunkciją, be to jis yra efektyvi alternatyva, ar kaip papildoma gydymo priemonė pacientams, kuriems nepasireiškia teigiamas gydomasis atsakas į SSRI.

MAOI (monoaminooksidazės inhibitoriai)

Senesni, negrįžtamo veikimo MAOI neselektyviai blokuoja MAO A ir MAO B izofermentus, jų antidepresinis efektyvumas panašus į triciklių antidepresantų. Tačiau MAOI nėra pirmo pasirinkimo vaistai, kadangi juos vartojantys pacientai turi laikytis mažai tiramino turinčios dietos, kad išvengti hipertenzinės krizės; be to, MAOI pasižymi didesne vaistų tarpusavio sąveikos rizika, nei kiti vaistai. MAOI labiau nei tricikliai antidepresantai tinka žmonėms, sergantiems depresija, pasireiškiančia ypač ryškiu nuovargiu, ypač ryškiu psichologiniu jautrumu nepritapus ar iširus santykiams. Jie taip pat naudingi gydant pacientus, kuriems nebuvo gautas teigiamas atsakas į gydymą tricikliais antidepresantais. Grįžtamasis selektyvus MAO A inhibitorius moklobemidas (kurio nėra Jungtinėse Valstijose, bet jis yra daugelyje kitų šalių) ir MAO B-selektyvus inhibitorius, selegilinas, pasižymi platesnėmis saugaus vartojimo ribomis lyginant su SSRI, bet panašiu efektyvumu. Maisto ir Vaistų Administracija (angl. FDA) svarsto selegilino transderminio pleistro formą.

Kiti antidepresantai ir naujos gydymo priemonės

Mirtazapinas – noradrenerginis ir specifinis serotonerginis antidepresantas - padidina noradrenalino atpalaidavimą blokuodamas presinapsinius α2-adrenerginius autoreceptorius. Jis taip pat blokuoja serotonino 5-HT2A ir 5–HT3 receptorius bei histamino H1 receptorius. Jo efektyvumas panašus į triciklių antidepresantų ir SSRi. Jį vartojant mažiau tikėtinos seksualinės disfunkcijos ir miego sutrikimo šalutinės reakcijos.
Nefazodonas – serotonino 5-HT2A receptorių blokatorius ir serotonino reabsorbcijos inhibitorius – antidepresiniu efektyvumu panašus į SSRI, bet jį vartojant yra mažesnė seksualinės disfunkcijos tikimybė ir retesni su miegu susiję šalutiniai reiškiniai. Nefazodonas efektyvus pogimdyminės depresijos, ūminės sunkiosios depresijos ir gydymui rezistentiškos didžiosios depresijos su nerimu atvejais.

Papildomi ir veikimą stiprinantys preparatai (augmentacija)

Įvairūs preparatai naudojami kartu su kitais antidepresantais gali papildyti antidepresantų poveikį. Jų veikimas gali būti nukreiptas į įvairius paciento simptomų komponentus (pvz., haliucinacijas), jie taip pat gali padėti išvengti „persijungimo“ į maniją.

Nuotaikos stabilizatoriai

Litis - nuotaiką stabilizuojantis preparatas - padeda išvengti manijos ar depresijos pasikartojimo. Jis gali būti veiksmingesnis už placebo bipolinio sutrikimo atveju, bet ne didžiosios (sunkiosios) depresijos atveju. Litis yra efektyvus papildomas preparatas. Apytikriai pusei pacientų, kuriems nepasireiškia teigiamas gydomasis poveikis į vieną antidepresantą, būklė pagerėja pridėjus ličio.
Prieštraukulinis preparatas lamotriginas sumažina glutamaterginį aktyvumą ir yra naudojamas kaip papildomas preparatas didžiosios depresijos gydymui bei bipolinio sutrikimo metu depresijos atkryčio gydymui ir profilaktikai. Lamotriginas gali sukelti ūmines odos reakcijas, taip pat ir Stevens-Johnson sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę, nors ir laipsniškas dozės titravimas sumažina tokią riziką.
Kiti nuotaikos stabilizatoriai,- prieštraukulinis preparatas valproinė rūgštis, divalproeksas ir karbamazepinas yra naudojami gydyti manijai bipolinio sutrikimo metu. Divalproeksas ar valproatas gali padėti išvengti bipolinės depresijos pasikartojimo.

Neuroleptikai

Tipiniai neuroleptikai (pvz., chlorpromazinas, flufenazinas ir haloperidolis) blokuoja dopamino D2 receptorius, tuo tarpu „atipiniai“ neuroleptikai (pvz., klozapinas, olanzapinas, risperidonas, quetiapinas, ziprasidonas ir aripiprazolis), kaip ir nefazodonas, veikia kaip 5HT2A antagonistas. Antipsichotiniai vaistai yra kombinuojami su antidepresantais gydyti depresijai su psichozės elementais. Atipiniai antipsichotiniai vaistai taip pat naudojami gydymui atspariai didžiajai depresijai ir bipolinei depresijai gydyti.
Nors atipiniai neuroleptikai pasižymi palankesniais šalutiniais poveikiais (parkinsonizmas, akatizija, diskinezija), kai kurie jų sukelia kitokio pobūdžio riziką, pvz., vaistų sukelta aritmija, diabetas, svorio priaugimas ir hiperlipidemija.

Bendra terapinė strategija

Pacientams, kuriems didžioji depresija ir bipolinis sutrikimas pasireiškia sudėtingais klinikinais simptomais, reikalinga įvairiapusė, įvairialypė pagalba, susidedanti iš farmakoterapijos, mokymo ir psichoterapijos. Gydant būtina stebėti klinikinį atsaką: suicidines mintis ar elgesį ir šalutinius reiškinius. Tiek pacientus, tiek jų šeimas reikia paraginti griežtai laikytis nustatyto gydymo, pabrėžti faktą, kad gydant antidepresantais poveikis pasireiškia per ilgesnį laiką. Vidutinė ligos epizodo gydymo trukmė – 6 mėn., tačiau yra didelė rizika pasikartojančių ligos epizodų ateityje, todėl tiek pacientai, tiek jų šeimos turi apie tai žinoti. Sudarant gydymo planą reikia panagrinėti paciento ankstesnio gydymo rezultatus, nuotaikos sutrikimo potipį, dabartinio depresijos epizodo sunkumą, savižudybės riziką, esamas psichiatrines ir somatines ligas bei būkles, vartojamus ne psichiatrinius preparatus ir psichosocialinius stresorius. Yra trys gydymo fazės: ūminė, gydymo tęsimas ir palaikomasis gydymas.

Ūminė fazė

Ūminės fazės gydymo tikslas yra remisija – būklės su minimaliais simptomais sukėlimas – kurios metu didžiosios depresijos epizodo kriterijai sumažėja ir atsiranda ryškus pagerėjimas psichosocialiniame funkcionavime, remiantis paciento ir jo šeimos pasakojimais. 2-ame paveiksle didžiosios depresijos epizodo ūminės fazės gydymo pagrindinis algoritmas. Hospitalizacija reikalinga, jei simptomai yra ūminiai ir sunkūs (dehidratacija, haliucinacijos, psichomotorinė ažitacija) bei yra savižudybės rizika (ankstesni bandymai žudytis ar dabartinis planas nusižudyti).
Antidepresantai yra pasirinkimo gydymas vidutiniam-sunkiam depresijos epizodui. Kadangi dauguma antidepresantų, naudojamų didžiosios depresijos gydymui pasižymi panašiu efektyvumu, preparato parinkimas priklauso nuo depresijos simptomų (psichoziniai ar suicidiniai), nuo atsako į praeityje buvusį gydymą vaistais (t. p. Ir tarp pirmos eilės artimųjų), preparatų ilgalaikio toleravimo, šalutinių reiškinių, griežto gydymo plano laikymosi tikimybės. Kiti svarbūs klausimai, kuriuos būtina aptarti yra esamos medicininės būklės, nepsichiatrinių vaistų vartojimas, preparatų kaina.
SSRI ir kiti naujesni antidepresantai, pasižymintys platesnėmis saugaus vartojimo ribomis, yra pirmo pasirinkimo vaistai vidutinio sunkumo ir sunkiai depresijai gydyti ypač ambulatoriniams pacientams, gydomiems pirminės sveikatos priežiūros specialistų, ir pacientams, sergantiems kardiovaskulinėmis ligomis. 65-ių metų amžiaus ir vyresniems pacientams depresijai gydyti paprastai pakanka nedidelių antidepresantų dozių; SSRI yra tinkamesni, nei neselektyvūs noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai (pvz., tricikliai antidepresantai), dėl jų mažesnio anticholinerginio poveikio ir nepageidaujamų (šalutinių) kardiovaskulinių reiškinių.
Ūminė gydymo fazė paprastai trunka nuo 6 iki 10 savaičių. Gydantis gydytojas paciento būklę turėtų vertinti kas savaitę ar du kartus per mėnesį, kol bus pasiektas žymus pagerėjimas. Gydymą reikia pradėti nuo mažesnių dozių, laipsniškai jas didinant, priklausomai nuo klinikinio atsako ir šalutinių reiškinių (4 lentelė). Sprendimas padidinti dozę, pakeisti vaistą kitu ar pridėti papildomą vaistą yra pavaizduotas 2-ame paveiksle. Ambulatoriniams pacientams su savižudybės rizika nederėtų duoti didelio antidepresinių vaistų kiekio vienu metu, kad perdozavimo atveju nebūtų letalinės baigties.

Atsako į gydymą vertinimas

Pacientų atsakas į gydymą turėtų būti sistemingai stebimas (vertinamas, monitoruojamas). Praktiškai naudojami kriterijai: atsako į gydymą nebuvimas; buklės pagerėjimas 25% ar mažiau, lyginant su pradine būkle; dalinis atsakas – būklės pagerėjimas 26-49 %, lyginant su pradine būkle; dalinė remisija – pagerėjimas, lyginant su pradine būkle 50% ar daugiau (rezidualiniai simptomai); ir remisija – simptomų nebuvimas (išnykimas). Atsakas į gydymą vertinamas remiantis įvertinimo skalėmis (4 lentelė) ir paties gydytojo nuomone pagal paciento ir jo šeimos narių pasakojimą. Gerus gydymo rezultatus pranašauja anhedonijos (pasitenkinimo jausmo praradimo) sumažėjimas, pagerėjimas psichomotorinio sulėtėjimo ir interesų nebuvimo atžvilgiu. Atsako į gydymą rezultatai vertinami užduodant klausimus, einančius po klausimo apie prislėgtą nuotaiką. Suicidinės mintys ir savižudybės rizika, pesimizmas, kaltės jausmas ir kiti pažinimo sutrikimai praeina per ilgesnį laiką, nei vegetaciniai simptomai,pvz., miego ar apetito sutrikimai. Jei pacientas pradinio gydymo netoleruoja ar atsakas yra nepakankamas (< 50% pagerėjimas), indikuotinas vaisto ar gydymo būdo pakeitimas. 30-50% pacientų lieka žymūs reziduliniai simptomai po adekvataus gydymo pirmojo pasirinkimo vaistais (lentelė 3). Jei po keturių gydymo savaičių adekvačiomis parinkto antidepresanto dozėmis nepastebima būklės pagerėjimo, galutinis atsakas į gydymą beveik užtikrintai bus neadekvatus. Vaisto koncentracija kraujyje tarp pacientų, gaunančių tokią pačią vaisto dozę, gali smarkiai skirtis dėl individualių organizmo savybių nulemto skirtingo vaisto metabolizmo. Tokie skirtumai yra sąlygoti genetinių skirtumų, vaistų poveikio kepenų fermentams, amžiaus įtakos. Prieš skiriant gydymą vaistais turi būti apsvarstyta diagnozė, vaisto dozė, vaisto vartojimo režimo laikymasis. Gretutinės klinikinės būklės, alkoholizmas, piktnaudžiavimas mediagomis ar nepsichiatrinių vaistų vartojimas (pvz., beta blokatorių), gali taip pat būti nepasisekusio gydymo priežastimi. Nesant atsako į medikamentinį gydymą, reikalinga keisti vaistą. Perėjimas prie skirtingos farmakologinės klasės antidepresanto sumažina polifarmaciją ir sumažina riziką nepageidaujamos vaistų tarpusavio sąveikos ir šalutinių reiškinių, kas pasitaiko kombinuojant panašius vaistus. Trūkumas, susijęs su kitų preparatų skyrimu, gali būti įmanomo dalinio atsako į pradinį vaistą išnykimas ir antrinio vaisto veikimo pasireiškimo pradžios uždelsimas. Pradinio vaisto vartojimą gali tekti nutraukti palaipsniui, siekiant išvengti nutraukimo sindromo simptomų – pykinimo, galvos skausmo, jutimo sutrikimų . Perėjimas nuo negrįžatamo veikimo MAOI prie daugumos kitų preparatų reikalauja mažiausiai dviejų savaičių visiško vaisto nevartojimo. Vienas iš pasirinkimo būdų yra perėjimas prie tos pačios farmakologinės klasės najesnio vaisto. Pacientai, kuriems nėra atsako į vieną iš SSRI turi 40 - 70% tikimybę, kad gaus atsaką į kitą SSRI. Kitas pasirinkimo kelias yra dviejų skirtingų farmakologinių klasių antidepresantų su papildančiais vienas kitą veikimo mechanizmais skyrimas, siekiant išvengti dalinio atsako į pirmąjį vaistą praradimo. Toks būdas padidina vaistų tarpusavio sąveikos ir naujų šalutinių reiškinių pasireiškimo riziką, taip pat ir gydymo išlaidas. Gydymo antidepresantais papildymas kitais preparatais, taip vadinamais papildomais vaistais, kuries gali sustiprinti antidepresinį poveikį, leidžia išvengti perėjimo nuo vieno antidepresanto prie kito ir sukelia dalinę remisiją. Litis yra pirmo pasirinkimo papildomas preparatas. Turi praeiti nuo 2-jų iki 4-ių savaičių gydymo ličiu iki vertinant atsaką į gydymą. Lamotriginas – efektyvus papildomas preparatas pacientams, kuriems nepasireiškia adekvatus atsakas į fluoksetiną. Antipsichotiniai preparatai gali papildyti gydomąjį atsaką didžiosios depresijos be psichozės elementų atveju. Siekiant susitiprinti antidepresinį poveikį, net ir nesant hipotiroidizmo, skiriami skydliaukės hormonai. Modafinilas yra stimuliatorius ir kaip kartu vartojamas medikamentas gali sumažinti rezidualinį mieguistumą ir nuovargį. Nuotaikos sutrikimų su kliedesiais (delusions) ir haliucinacijomis gydymo rezultatai gaunami geresni, skiriant antidepresantų-antipsichotikų derinį, nei kiekvieną iš jų atskirai. Kai kuriems pacientams su tokia simptomų daugybe (plejada) reikalingas gydymas elektros impulsine terapija (EIT), ir beveik visais atvejais iš pradžių stacionare. Benzodiazepinai taikomi kaip papildomi preparatai nerimui ir miego sutrikimams 30-60 % atvejų. Toje pacientų grupėje jie sustiprina atsaką į gydymą ir sumažina gydymo nutraukimo sindromo pasireiškimo riziką. Tačiau, šie vaistai sukelia sedaciją, psichomotorinį ir kognityvinį sutrikimą, atminties susilpnėjimą, priklausomybę ir nutraukimo sindromus ir yra susiję su padidėjusiu kritimų, lūžimų, eismo įvykių ir mirčių skaičiumi tarp vyresnio amžiaus žmonių. Papildomas benzodiazepinų vartojimas turėtų būti ribotos trukmės, siekiant išvengti priklausomybės, taip pat šie vaistai turėtų būti vartojami su atsarga tų vyresnių pacientų, kurių anamnezėje – piktnaudžiavimas alkoholiu ar medžiagomis. Gydymo tęsimas

Gydymo tęsimo fazės, paprastai trunkančios 6 - 9 mėnesius nuo remisijos pradžios, tikslas – rezidualinių simptomų išnykimas, buvusio funkcionavimo lygio atstatymas, kelio užkirtimas pasikartojimui ar ankstyvam atkryčiui. Rezidualiniai simptomai (dalinė remisija) yra stiprus pasikartojančio epizodo, ankstyvo atkryčio ar labiau lėtinės eigos ateityje pranašas. Gydymas turi tęstis tol kol šie simptomai pranyks. Trunkantys daugiau nei 6 mėnesius ir depresijos epizodai su psichozės elementais reikalauja gydymo tęsimo iki 12 mėnesių. Šioje fazėje taikomi tie patys preparatai ir jų dozės, kaip ir ūminėje fazėje, siekiant būklės pagerėjimo.

Gydymo nutraukimas

Daugumai pacientų, parėjus 6 gydymo mėnesiams, nesant pasikartojimo ar atkryčio gydymo tęsimo fazėje, galima planuoti laipsnišką vaisto vartojimo nutraukimą. Ankstyvas vaisto vartojimo nutraukimas yra susijęs su 77% didesne atkryčio rizika lyginant su tęstine gydymo faze. Vaisto dozės laipsniškas mažinimas per keletą savaičių taip pat leidžia nustatyti ir pastebėti grįžtamuosius simptomus, kas reikalauja grįžti prie pilnos vaisto dozės dar 3-6 mėnesius. Tai taip pat sumažina nutraukimo sindromą, kuris šiaip gali tęstis dienomis ar ilgiau ir pasireikšti fiziniais simptomais - pusiausvyros sutrikimu, virškinamojo trakto sutrikimais, peršalimo simptomais, jutimo ir miego sutrikimais, taip pat ir psichologiniais simptomais – nerimu, ažitacija, dirglumu, verksmingumu. Nutraukimo sindromas kartais klaidingai palaikomas priklausomybe nuo vaistų.


Palaikomasis gydymas

12-36 mėnesių trukmės palaikomasis gydymas sumažina pasikartojimo riziką dviem trečdaliais. Toks gydymas indikacijos yra:depresijos epizodų ankstyvas pasireiškimas; būklės pablogėjimas dėl lengvų rezidualinių simptomų; lėtinė didžioji depresija ar distimija; ypač sunkus epizodas su savižudybės rizika. Palaikomojo gydymo trukmė priklauso nuo ligos natūralios eigos ir ligos pasikartojimo atveju jis gali būti pratęstas ar net neribotas.
Palaikomojo gydymo pirmo pasirinkimo vaistai yra antidepresantai, sukėlę remisiją. Profilaktikos tikslais vartojamas litis nėra veiksmingesnis už antidepresantus, tačiau gali sumažinti savižudybės riziką, nepriklausomai nuo jo poveikio nuotaikai. Tricikliai antidepresantai, SSRI, MAOI ir naujesni antidepresantai (mirtazapinas ir venlafaksinas) - visi padeda išvengti pasikartojimo. Preparato ilgalaikis toleravimas yra ypač svarbus palaikomojo gydymo fazės metu, nes jis įtakoja paciento gydymo režimo laikymąsi. Stabilūs pacientai turėtų lankytis pas psichofarmakologą kas 3-6 mėnesiai tol. kol yra gydomi vaistais. Svarbu kontroliuoti griežtą gydymo režimo laikymąsi ir laiku pastebėti simptomų prasiveržimus. Paciento ir šeimos mokymas sumažina gydymo nusidėvėjimą ir pagerina baigtis.

Nefarmakologinis gydymas

EIT (elektros impulsinė terapija)

Remisijos dažnis, taikant elektros impulsinę terapiją yra nuo 60 iki 80% sunkios didžiosios depresijos atveju. Maksimalus atsakas tipiškai pasireiškia per tris savaites. EIT gali būti pirmojo pasirinkimo gydymo metodas pacientams su sunkiu didžiosios depresijos sutrikimu su psichozės elementais, psichomotoriniu sulėtėjimu ar rezistentiškumu medikamentams. Taikant EIT greitas palengvėjimas pasireiškia pacientams su ketinimais nusižudyti ir nėščiosioms. EIT kursą paprastai sudaro 6-12 seansų, retai padidinama iki 20, ir yra skiriamas 2-3 kartus per savaitę. Šalutiniai reiškiniai pasireiškia praeinančiu sumišimu ir anterogradiniais bei retrogradiniais atminties pablogėjimais; pastarieji praeina paprastai praeina per keletą dienų ar savaičių. Po EIT, svarbu pradėti profilaktinį gydymą antidepresantais, kombinuojant juos su papildomais preparatais pvz., ličiu, nes atkryčio dažnis yra daugiau nei 50%.

Psichoterapija

Trumpalaikė struktūrinė psichoterapija – pažinimo, tarpasmeninių santykių, elgesio psichoterapija – efektyvios ūminės fazės gydymo metu ir atitolina atkrytį tęstinės gydymo fazės metu, esant lengvai ar vidutinio sunkumo depresijai. Psichoterapija gali būti pirmo pasirinkimo gydymo metodas lengvai depresijai gydyti, bet ne sunkiai depresijai, ypač psichozinei ir bipoolinei formoms, nebent derinant su farmakologiniu gydymu. Farmakoterapijos ir psichoterapijos derinys gali sustiprinti gydymo veiksmingumą, sumažinti atkryčio riziką, pagerinti gyvenimo kokybę, ir sustiprinti gydymo režimo laikymąsi. Psichoterapija turėtų būti apsvarstyta, esant ryškiems psichosocialiniams stresoriams, tarpasmeninių santykių problemoms ar kartu egzistuojant vystymosi (raidos) ar asmenybės sutrikimams.

Specifinės pacientų populiacijos

Pacientai sergantys bipoliniu sutrikimu

Bipolinio sutrikimo metu padidėja rizika depresijai pereiti į maniją. Nuotaiką stabilizuojantys preparatai su antidepresiniu poveikiu, pvz., litis ir lamotriginas, padeda užkirsti kelią manijai, hipomanijai ar mišrioms greitai besikaitaliojančioms būklėms (mixed rapid-cycling states) ir yra rekomenduojami kaip pradinis gydymas bipolinei depresijai. Sunkiai bipolinei depresijai gydyti pradžioje turi būti apsvarstytas gydymas antidepresantų (SSRI ar bupropionu) ir nuotaiką stabilizuojančių preparatų deriniu. Atipiniai antipsichotiniai vaistai olanzapinas ir risperidonas pasižymi antidepresiniu ir priešmaniakiniu poveikiu, bet efektyvesni kombinuojant juos su antidepresantais. Amerikos Psichiatrų Asociacija rekomenduoja skirti palaikomąjį gydymą po vienintelio manijos epizodo.

Vaikai ir paaugliai

Fluoksetinas – vienintelis antidepresantas efektyvus vaikų ir paauglių depresijai gydyti; kiti SSRI, tricikliai antidepresantai, ir kiti naujos kartos antidepresantai pasirodė nesantys efektyvūs šios amžiaus grupės depresijai gydyti. Fluoketinas – vienintelis SSRI šiuo metu taikomas pediatrijoje.
Aprašytų spontaniškų suicidinių minčių ir bandymų atvejų dažnis yra didesnis tarp depresyvių vaikų ir paauglių, gydomų antidepresantais, nei tarp gaunančių placebo; tai įrodyta kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, bet nepastebėta savaitinių savižudybių dažnio skirtumų. Savižudybės rizika turi būti pasverta prieš negydytos depresijos riziką. Negydyta depresija – dažniuasia savižudybės priežastis jaunuoliškame amžiuje. Maisto ir vaistų administracija (angl.FDA) ragina gydytojus monitoruoti suicido riziką ir šalutinius reiškinius labai atidžiai skiriant antidepresantus jaunuoliams.

Nėščiosios

Gydymas antidepresantais turi būti apsvarstytas nėščioms moterims, kurioms: spontaniškai pasireiškia vidutinio sunkumo didžuiji depresija; kurios priklauso rizikos grupei pasikartojimo atžvilgiu vaistų vartojimu nutraukimo atveju. Rizika ir nauda tarp atskirų pacienčių ryškiai skiriasi. Dauguma antidepresantų patenka į motinos pieną, ir jų poveikis yra aprašomas plačiai.

Santrauka

Didžioji depresija ir bipolinis sutrikimas yra dažniauisiai grįžtami epizodiniai sutrikimai. Antidepresantai ir papildomi preparatai gali sėkmingai gydyti depresiją ir užkirsti kelią tolesniems epizodams.
Ateities tikslams (iššūkiams) priklauso antidepresantų, kurie veiktų greičiau, nei dabartiniai (prireikia 6-8 savaičių remisijai ar ryškiam pagerėjimui ), ir kuriems nereikėtų tęstinio ir palaikomojo gydymo, sukūrimas. Didžiosios depresijos subtipų biologinės klasifikacijos sistema reikalinga palengvinti tinkamiausio antidepresanto parinkimą konkrečiam pacientui.

Angiotenzino receptorių blokatoriai

Angiotenzino receptorių blokatoriai

Kazys Simanauskas, Vytautas Kasiulevičius

Vilniaus universiteto, Medicinos fakulteto
Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika


Įrodymai, kad renino angiotenzino aldosterono sistema vaidina svarbų vaidmenį hipertenzijos atsiradime ir progresavime, paskatino angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir angiotenzino receptorių blokatorių atsiradimą. Dažniausiai arterinės hipertenzijos gydyme naudojami 7 angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB):
Kandesartanas (Atacand), Eprosartanas (Teveten), Irbesartanas (Avapro), Losartanas (Cozaar), Olmesartanas (Mesar), Telmisartanas (Micardis), Valsartanas (Diovan).
Keletas klinikinių tyrimų rodo, kad losartanas indikuotinas siekiant sumažinti infarkto riziką esant hipertenzijai ir kairiojo skilvelio hipertrofijai. Irbesartanas ir losartanas indikuotini diabetinės nefropatijos gydymui esant hipertenzijai ir II tipo cukriniam diabetui. Valsartanas indikuotinas pacientams sergantiems širdies nepakankamumu (NYHA II – IV klasės), kurie netoleruoja AKF inhibitorių. Visus naudojamus ARB galima derinti nustatytomis dozėmis su tiazidiniu diuretiku hidrochlortiazidu. ARB paprastai yra gerai toleruojami. Kosulio dažnis naudojant šiuos vaistus yra žymiai mažesnis nei vartojant AKF inhibitorius (8). Pacientams, sergantiems lengva ar vidutine hipertenzija, vartojant ARB, rečiau negu kitais antihipertenziniais vaistais pasitaiko galvos skausmai (9).
Angiotenzino receptorių blokatoriai skiriasi farmakokinetinėmis sąvybėmis (1 lentelė).
Pasirenkant antihipertenzinį vaistą svarbu žinoti veikimo trukmę (pusinės eliminacijos periodą). Ilgai veikiantys vaistai, užtikrinantys 24 valandų poveikį yra pranašesni už trumpai veikiančius, dėl kelių priežasčių: pacientams yra paprasčiau laikytis nurodymų vartojant vieną kartą dienoje, terapija gali tapti pigesnė vartojant mažiau tablečių, geriau mažinimas kraujo spaudimas.

Veikimo mechanizmas

ARB selektyviai blokuoja angiotenzino II (AT1) 1 tipo receptorius. Gerai žinomas neigiamas angiotenzino II poveikis, toks kaip vazokonstrikcija, aldosterono sekrecija, simpatinė aktyvacija, natrio reabsorbcija, per AT 1 receptorius receptorių stimuliavimą sukeliamas inkstų kraujotakos sumažėjimas (2 lentelė) (10). Nuolatinė AT 1 receptorių stimuliacija skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų hipertrofijos, kairiojo skilvelio hipertrofijos, glomerulosklerozės, kraujagyslių medijos hipertrofijos, endotelio difunkcijos, neoimtimos formavimosi, aterosklerozės ir demencijos formavimosi procesus (10,11).
Poveikis į angiotenzino II antro tipo (AT2) receptorius sumažina AT 1 stimuliacijos poveikį audinių augimui ir regeneracijai. Šie receptoriai kontroliuoja ląstelių proliferaciją, diferencijaciją, angiogenezę, žaizdų gijimą, audinių regeneraciją ir apoptozę (2 lentelė).

2 lentelė. Skirtingas angiotenzino II poveikis į AT 1 ir AT 2 receptorius

AT 1 receptorių stimuliacija

Padidina vazokonstrikciją
Padidina aldosterono sintezę ir sekreciją
Padidina inkstų kanalėliuose natrio reabsorbciją
Padidina vazopresino sekreciją
Padidina širdies hipertrofiją
Padidėja širdies kontraktiliškumas
Padidina kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją
Padidina periferinį noradrenerginį veikimą
Padidina ekstraceliulinės matriksos formavimasį
Sumažina inkstų kraujotaką
Sumažina renino gamybą inkstuose
Moduliuoja simpatinės nervų sistemos aktyvumą
Veikia centrinę osmoreguliaciją

AT 2 receptorių stimuliacija

Reguliuoja:
Vaisiaus audinių vystymąsi
Ląstelių augimą ir proliferaciją
Ekstraceliulinės tarpląstelinės medžiagos struktūrą (susidarymą)
Ląstelių diferenciaciją
Apoptozę
Poinfarktinio kairiojo skilvelio remodeliavimą
Padidina neuronų regeneraciją
Galimas vazodilatacinis poveikis


ARB, kairiojo skilvelio hipertrofija ir kardiovaskulinė rizika

Beveik 40% žmonių, sergančių hipertenzija turi kairiojo skilvelio hipertrofiją, kuri predisponuoja širdies nepakankamumą, infarktą ar koronarinę širdies ligą. Kardiovaskulinių įvykių skaičius padidėja didėjant kairiojo skilvelio dydžiui, nors nėra nustatyta patologinės hipertrofijos rizikos riba. Agresyvus kraujo spaudimo mažinimas turi įtakos kairiojo skilvelio hipertrofijos sumažėjimui. Sumažinus kairiojo skilvelio hipertrofiją, žymiai sumažėja kardiovaskulinė rizika ir mirtingumas nuo koronarinių širdies ligų. Taigi, kai tik nustatoma kairiojo skilvelio hipertrofija, ji turi būti nedelsiant koreguojama.


LIFE studija

Tyrimo pavadinimas. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hipertension (LIFE)(12).
Tiriamoji grupė: 9193 pacientai, amžius nuo 55 iki 80 metų, sergantys hipertenzija su elektrokardiografiškai patvirtinta kairiojo skilvelio hipertrofija.
Gydymas. Losartanu nuo 50 iki 100 mg per dieną arba atenololiu (β blokatoriumi) nuo 50 iki 100 mg per dieną. Vidutinė sekimo trukmė 4,8 metų.
Rezultatai. Abu vaistai panašiai sumažino kraujo spaudimą: losartanas 30,2/16,6 mmHg ir atenololis 29,1/16,8 mmHg. Tačiau išeičių dažnis (įskaitant mirtingumą dėl kardiovaskulinės sistemos, miokardo infarktą, insultą) buvo 13% mažesnis naudojant losartaną nei atenololį (P=0,021). Antihipertenzinė terapija susidedanti iš losartano ir kitų medikamentų labiau sumažino kairiojo skilvelio hipertrofiją, negu terapija atenololiu ir kitais medikamentais. Sumažėjimas buvo net vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams. (Vyresniems pacientams yra sunku sukelti kairio skilvelio hipertrofijos regresiją). Taip pat, regresija buvo ryškesnė tarp moterų nei tarp vyrų (13), analogiškai tarp baltaodžių daugiau. (14) Naujų diabeto atvejų buvo taip pat mažiau naudojant losartaną.
Komentarai: Nors LIFE studija nesugebėjo nustatyti įtakos kardiovaskulinėms išeitims, manoma, kad losartanas užtikrina kardiovaskulinę protekciją, mažindamas kraujo spaudimą. Studija daro prielaidą, kad beta adrenoblokatoriai neturėtų būti naudojami monoterapijoje kaip pirmo pasirinkimo vaistai pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio hipertrofija.

SILVHIA studija

The Swedish Irbesartan Investigation Versus Atenolol (SILVHIA) (15) studija taip pat parodė didesnį kairiojo skilvelio masės sumažėjimą vartojant ARB, nei β blokatorius. Abiejose grupėse kraujo spaudimas sumažėjo vienodai.

SCOPE studija

The Study on Cognition and Prognosis in the Eldearly (SCOPE) (16) įvertino kandesartano įtaką cerebrovaskulinei sistemai vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija. Kandesartano terapija buvo siejama su kardiovaskulinių ir cerebrovaskulinių įvykių sumažėjimu, be neigiamų pasekmių pažintinei funkcijai. Tačiau tyrimas nesugebėjo įrodyti kandersartano naudingumo kardiovaskulinėms pasekmėms.

VALUE studija

Studijos pavadinimas. Valsartan Anti-hypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) (17,18)
Tiriamoji grupė. 15245 pacientai, amžius nuo 50 iki 70 metų, sergantys hipertenzija ir turintys kitų rizikos faktorių.
Gydymas. Gydymas valsartanu nuo 60 iki 160 mg per dieną palygintas su amlodipinu (dihidropiridininiu kalcio kanalų blokatoriumi) 5-10 mg per dieną. Vidutinė pacientų stebėjimo trukmė buvo 4,2 metų.
Rezultatai. Tyrimo pabaigoje abu tiriamieji vaistai panašiu santykiu sumažino kraujo spaudimą; tačiau pirmais tyrimo mėnesiais, spaudimo mažinimas buvo ryškesnis vartojančių amlodipiną tiriamųjų grupėje, skirtingai nei valsartano grupeje, ir šis skirtumas lygiagrečiai koreliavo su kardiovaskulinių įvykių skaičiumi. Visgi rezultatai nesiskyrė tarp grupių jau pirmais gydymo metais. Naujų diabeto atvejų buvo žymiai mažiau vartojant valsartaną.
Pastabos. VALUE tyrimas akcentuoja ankstyvą ir nepertraukiamą hipertenzijos kontrolės būtinybę pacientams su padidinta kardiovaskuline rizika. Mažesnis naujų diabeto atvejų skaičius valsartano tiriamojoje grupėje (ir taip pat losartano tiriamojoje grupėje LIFE tyrime) kelia susidomėjimą. Laukiamos studijos tokios kaip Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Outcomes Research (NAVIGATOR) skirtos daug objektyviau išstudijuoti ar ARB turi antidiabetinį veikimą.

ARB ir diabetinė nefropatija

Cukrinis diabetas lieka svarbiausia terminalinių inkstų ligų priežastimi visame pasaulyje. Hipertenzija, kuri yra dažna tarp sergančiųjų 2 tipo diabetu, taip pat sąlygoja inkstų ligų progresavimą. Ankstyva ir efektyvi kraujo spaudimo kontrolė pacientams, sergantiems diabetu, naudojant medikamentus su įrodytu inkstus apsaugančiu poveikiu, sumažina inkstų funkcijos praradimą. Dabartinės Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) (20) ir American Diabetes Association (21) rekomendacijos sako, kad pacientams, sergantiems diabetu, kraujo spaudimas privalo būti mažesnis kaip 130/80 mmHg. Keletas kontroliuojamų tyrimų ištyrė ARB efektyvumą pacientams sergantiems CD 2 tipo diabetine nefropatija.

IDNT studija

Tyrimo pavadinimas. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (22).
Tiriamoji grupė. 1715 tiriamiejų nuo 30 iki 70 metų amžiaus, sergantys 2 tipo diabetu, hipertenzija, turintys proteinurija ir padidintą kreatinino kiekį serume.
Gydymas. Irbesartanas (nutitruotas iki 300 mg), amlodipinas (nutitruotas iki 10mg) arba placebo; kiti antihipertenziniai vaistai (išskyrus AKFI, ARB ar KKB) galėjo būti papildyti norint pasiekti mažesnį nei 135/85 mmHg arterinį kraujo spaudimą. Vidutinė sekimo trukmė 2,6 metų.
Rezultatai. Irbesartanas sulėtino inkstų funkcijos blogėjimą. Naudojant irbesartaną išeičių (serumo kreatinino koncentracijos padvigubėjimas, terminalinės inkstų ligos išsivystymas arba mirtis) rizika buvo 20% mažesnė lyginant su placebo (P=0,02) ir 23% mažesnė naudojant amlodipiną (P=0,006). Naudojant irbesartaną mažesniam pacientų skaičiui padvigubėjo serumo kreatinino koncentracija nei placebo ar amlodipino grupėje. Šis inkstus apsaugantis irbesartano poveikis lyginat su amlodipinu, negali būti paaiškinamas kraujo spaudimo sumažinimo skirtumu (140/77 mmHg su irbesartanu ir 141/77 mmHg su amlodipinu).

IRMA II studija

Tyrimo pavadinimas. Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA II)(23).
Tiriamoji grupė. 590 pacientų sergantys 2 tipo diabetu ir hipertenzija, bet su mažesniu inkstų pakenkimu (persistuojanti proteinurija), skirtingai nei buvo IDNT tyrime.
Gydymas. Irbesartanu 150 mg, isbesartanu 300mg arba placebo, skiriama 2 metus, taip pat papildomai antihipertenzinė terapija (išskyrus AKFI, ARB ar dihidropiridininius KKB) norint pasiekti mažesnį nei 135/85 mmHg kraujo spaudimą per 3 mėnesius.
Rezultatai. Irbesartanas žymiai sumažino albumino sekreciją nuo pradinio lygio (-24% su 150 mg; - 38% naudojant 300 mg), tuo tarpu kontrolinėje grupėje albumino sekrecija padidėjo 2% (P<0,001). Naudojant 300mg irbesartaną, taip pat apie 70% sumažėjo akivaizdus proteinurijos progresavimas lyginant su placebo (P<0,001) ir atsistatė normali albumino ekskrecija daugeiau pacientų nei veikiant placebo (34% prieš 21%) (P<0,006). Kaip ir IDNT tyrime, teigiamas poveikis inkstams buvo nepriklausomas nuo kraujo spaudimo mažinimo.

RENAAL studija

Tyrimo pavadinimas. Reduction of Enpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) (24).
Tiriamoji grupė. 1513 pacientai nuo 31 iki 70 metų, sergantys 2 tipo diabetu ir diabetine nefropatija.
Gydymas. Losartanu nuo 50 iki 100 mg arba placebo, pridedant kitus antihipertenzinius. Vidutinė sekimo trukmė 3,4 metus.
Rezultatai. Losartanas sumažina išeitis (dvigubas serumo kreatinino koncentracijos padidėjimas nuo pradinio lygio, terminalinė inkstų liga arba mirtis) 16%, 25% kreatinino koncentracijos padvigubėjimą nuo pradinio lygio individualiais atvejais ir 28% terminalinės inkstų ligos, lyginant su placebo, bet tai nesumažino mirčių dažnio. Teigiamas poveikis inkstų funkcijai pranoko tai, ką galima būtų paaiškinti sisteminio kraujo spaudimo pasikeitimu.
Pastabos. Peržvelgus IDNT, RENAAL ir JNC 7 pranešimų rezultatus, pastebima, kad renkantis vaistus hipertenzijai, jei yra lėtinės inkstų ligos požymiai, tikslinga skirti ARB (20).

MARVAL studija

Tyrimo pavadinimas. Microalbuminuria Reduction With Valsartan (MARVAL)(25).
Tiriamoji grupė. 332 pacientai, nuo 30 iki 70 metų, sergantys 2 tipo diabetu su mikroalbuminuria.
Gydymas. Valsaratanu nuo 80 iki 160mg lyginant su amlodipinu nuo 5 iki 10mg. Vidutiniškai stebėta 24 savaites.
Rezultatai. Albumino ekskrecijos lygis daugiau sumažėjo tarp pacientų vartojusių valsartaną negu amlodipiną (P<0,001). Normali albumino ekskrecija taip pat buvo atkurta didesniam skaičiui pacientų, vartojusių valsartaną nei amlodipiną (P=0,001). Šis valsartano baltymą išsaugantis poveikis buvo įrodytas nepaisant panašaus kraujo spaudimo abiejose tyrimų grupėse.

Nediabetinė nefropatija

COOPERATE studija

Tyrimo pavadinimas. Combination Treatment of Angiotensin-II Receptor bloker and Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor in Non-diabetic Renal Disease (COOPERATE)(26).
Tiriamioji grupė. 263 pacientai sergantys nediabetinėmis lėtinėmis inkstų ligomis.
Gydymas. Losartanas 100mg per dieną palygintas su trandolapriliu 3mg (AKF inhibitoriumi) per diena ir palyginta su poveikiu skiriant abu vaistus kartu tomis pačiomis dozėmis. Vidutiniškai stebėta 2,9 metus.
Rezultatai. Po 3 metų, kombinuoto gydymo grupėje, tik 11% pacientų buvo pasiektos išeitys (serumo kreatinino koncentracijos padvigubėjimas ar terminalinės inkstų ligos pradžia) lyginant su 23% pacientų vartojusių tik losartaną ar trandolaprilį (P<0,02).
Išvados. ARB ir AKF inhibitoriai vienodai sulėtina (stabdo) inkstų ligų progresavimą. Kombinuota terapija gali duoti papildomos naudos.

ARB ir ūmus miokardo infarktas

Žemiau pateikti tyrimai, kuriuose ARB skirti po ūmaus miokardo infarkto.

OPTIMAAL studija

Tyrimo pavadinimas. Optimal Therapy in Miocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist losartan (OPTIMAAL)(27).
Tiriamoji grupė. 5477 pacientai nuo 50 ir vyresni, su ūmiu MI, kuris komplikavosi širdies nepakankamumu.
Gydymas. Losartanu po 50 mg per dieną arba kaptopriliu 50 mg 3 kart per dieną (plius įprastinė lydinčioji terapija). Gydymas buvo pradėtas per 10 dienų nuo simptomų pradžios ir tęstas mažiausiai 6 mėnesius. Vidutiniška sekimo trukmė 2,7 metus.
Rezultatai. Analizuojant, nerasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp losartaną ir kaptoprilį vartojusių grupių, staigių kardialinių mirčių, atgaivintiems po infarkto ir mirtinų ar nemirtinų infarktų pasikartojimų atvejais. Visgi mažesnis šių įvykių dažnis buvo naudojant kaptoprilį (13,3% prieš 15,3%; (P=0,03).
Išvada. Tyrėjai nusprendė , kad AKFI turi būti pirmo pasirinkimo vaistai po komplikuoto ūmaus MI. Kai kurie tyrėjai mano, kad tyrime naudota losartano dozė buvo neoptimali ir terapiškai neekvivalentiška kaptopriliui.

VALIANT studija

Tyrimo pavadinimas. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)(28).
Tiriamoji grupė. 14703 pacientai nuo 18 ir vyresni, su ūmiu MI, kuris komplikavosi kairiojo skilvelio sistoline disfunkcija ir širdies nepakankamumu.
Gydymas. Valsartanu po 160 mg 2 kartus dienoje, kaptoprilio po 50mg 3 k/d arba kombinuotai valsartano 80mg 2k/d su kaptopriliu 50mg 3 k/d, pradėjus gydyti per 0,5-10 dienų po MI. Vidutinė sekimo trukmė 2,1 metų.
Rezultatai. Mirties atvejų, kardiovaskulinių mirčių, MI ir hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo atvejų skaičius buvo panašus visose trijuose gydymo grupėse. Nepalankių baigčių atvejų skaičius buvo didesnis kombinuoto gydymo grupėje.

ARB ir širdies nepakankamumas

Preliminariuose tyrimuose (the Evaluation of Losartan in the elderly – ELITE (29) ir ELITE II(30)) tiriant ARB poveikį pacientams su širdies nepakankamumu rezultatai nebuvo nustatyti. Vėlesni tyrimai tokie kaip the Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT)(31) ir the Candersan in heart Failure: Assesment of Reduction in Morbidity and Motarlity (CHARM)(32) programa parodė palankius rezultatus, taip pat ir mažesnį naujų diabeto atvejų skaičių (CHARM).

ELITE studija

Tyrimo pavadinimas. Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE)(29).
Tiriamoji grupė. 722 pacientų, nuo 65 metų ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo klasę pagal NYHA.
Gydymas. Losartanu po 50 mg per diena lyginant su kaptopriliu 50 mg 3 kartus per dieną. Vidutinė stebėjimo trukmė 48 savaitės.
Rezultatai. Losartanas ir kaptoprilis turėjo panašų poveikį inkstų disfunkcijai. Mirties atvejų skaičius buvo žymiai mažesnis naudojant losartaną nei kaptoprilį.

ELITE II studija

Tiriamoji grupė. 3152 pacientai nuo 60 ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo klasę pagal NYHA.(30)
Gydymas. Losartanu 50 mg kartą dienoje lyginant su kaptopriliu 50 mg 3 kart per dieną. Vidutinė sekimo trukmė 79,3 savaites.
Rezultatai. Mirtingumas, staigios mirties, išgyvenusių po širdies sustojimo ir hospitalizacijų atvejų skaičius kaptoprilį naudojančių grupėje buvo mažesnis, bet statistiškai reikšmingo skirtumo negauta.
Pastabos. ELLITE tyrimo rezultatai parodė, kad losartanas gali būti sėkmingai taikomas kaip ir AKF inhibitoriai ligoniams su širdies nepakankamumu. Tačiau, ELITE II tyrimas, kuris geriau atspindėjo mirtingumą parodė kaptoprilio pranašumą.

VAL-HeFT studija

Tyrimo pavadinimas. Valsartan in Heart Failure Trial (VAL-HeFT)(31).
Tiriamoji grupė. 5010 pacientai nuo 18 metų ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo stadija.
Gydymas. Valsartanu po 160 mg du kartus per dieną arba placebo, papildant daugybę vaistų įskaitant AKFI, diuretikus, beta blokatorius ir digoksiną. Vidutiniškai stebėta 23 mėnesius.
Rezultatai. Valsartanas žymiai sumažino mirtingumą ir sergamumą, bei pagerino klinikinius požymius ir simptomus nuo tada kai buvo paskirtas. Vis dėlto, didesnis mirtingumas ir sergamumas buvo nustatytas tose grupėse, kurios vartojo valsartaną, AKFI ir beta blokatorius.
Pastabos. Remiantis Val_HeFT tyrimu, patvirtintas valsartano naudojimas pacientams sergant širdies nepakankamumu, kurie netoleruoja AKFI. JNC pripažįsta širdies nepakankamumą kaip indikaciją naudoti ARB pacientams sergantiems arterine hipertenzija (20). Padidintas sergamumas ir mirtingumas, naudojantiems kombinuotą gydymą AKF inhibitoriais, beta blokeriais ir valsartanu, buvo dėl atsiradusios pernelyg didelės neurohormoninės aktyvacijos, vartojant šias vaistų klases kartu.


CHARM studija

Tyrimo pavadinimas. The Candesartan in heart Failure: Assesment of reduction in morbidity and Mortality program (32,33).
Tiriamoji grupė. 7601 pacientai vyresni nei 18 metų turintys širdies nepakankamumą.
Gydymas. Kandesartanu po 32 mg per dieną lyginant su placebo.
Rezultatai. Kandesartanas žymiai sumažino kardiovaskulinių mirčių ir hospitalizacijų skaičių dėl širdies nepakankamumo.
Pastabos. CHARM tyrimas sumažino susirūpinimą dėl padidintos neurohumoralinės inhibicijos ir didesnės žalos naudojant kombinuotą terapiją. Nenustatyta kenksmingo poveikio naudojant trigubą terapija (AKFI, ARB ir BAB).


ARB, miokardo infarktų dažnis ir kardiovaskulinis mirtingumas

Paskutinėje dvylikos studijų apžvalgoje nagrinėtas ar ARB poveikis skiriasi nuo placebo ir kitų antihipertenzinių vaistų mažinat kardiovaskulinį mirtingumą ir miokardo atvejų skaičių. Vienareikšmiškų atsakymų negauta.




Apibendrinant tyrimų duomenis galima teigti, kad angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti naudingi gydant arterinę hipertenziją ir esant kardiovaskulinės rizikos veiksniams. Siekiant išaiškinti įvairiapusį ARB poveikį reikalingi tolesni šios medikamentų grupės tyrimai.


Literatūra:

1. McClellan KJ, Goa KL. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential hypertension. Drugs 1998; 56:847–869.
2. McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998; 55:713–718.
3. Markham A, Spencer CM, Jarvis B. Irbesartan: an updated review of its use in cardiovascular disorders. Drugs 2000; 59: 1187–1206.
4. Goa KL, Wagstaff AJ. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension. Drugs 1996; 51:820–845.
5. Warner GT, Jarvis B. Olmesartan medoxomil. Drugs 2002; 62:1345–1353.
6. Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001; 61:1501–1529.
7. Markham A, Goa KL. Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997; 54:299–311.
8. Pylypchuk GB. ACE inhibitor- versus angiotensin II blocker-induced cough and angioedema. Ann Pharmacother 1998; 32:1060–1066.
9. Hansson L, Smith DH, Reeves R, et al. Headache in mildto-moderate hypertension and its reduction by irbesartan therapy. Arch Intern Med 2000; 160:1654–1658.
10. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002; 89(suppl 2A):3A–10A.
11. Kaschina E, Unger T. Angiotensin AT1/AT2 receptors: regulation, signalling and function. Blood Press 2003; 12:70–88.
12. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995–1003.
13. Bella IN, Palmieri V, Wachtell K, et al. Sex-related difference in regression of left ventricular hypertrophy with antihypertensive treatment: the LIFE study. J Hum Hypertens 2004; 18:411–416.
14. Julies S, Alderman MH, Beevers G, et al. Cardiovascular risk reduction in hypertensive black patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1047–1055.
15. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan.J Hypertens 2001; 19:1167–1176.
16. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al; SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J Hypertens 2004; 22:1605–1612.
17. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet
2004; 363:2010–2011.
18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
19. Prisant LM. Preventing type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2004; 44:406–413.
20. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure. Hypertension 2003; 42:1206–1252.
21. American Diabetes Association. Position statement. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(suppl 1):S65–S67.
22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851–860.
23. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001; 345:870–878.
24. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med
2001; 345:861–869.
25. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;
106:672–678.
26. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic
renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:117–124.
27. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360:752–760.
28. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893–1906.
29. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study,
ELITE). Lancet 1997; 349:747–752.
30. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial—the
Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582–1587.
31. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675.
32. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme.
Lancet 2003; 362:759–766.
33. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARMAdded trial. Lancet 2003; 362:767–771.
34. P.Verdecchia, F. Angeli, R. Gattobigio,G. P. Reboldi Do angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? European Heart Journal (2005) 26, 2381–2386

AKF inhibitoriai

FARMAKOLOGIJA ŠEIMOS GYDYTOJUI: ANGIOTENZINĄ KONVERTUOJANČIO FERMENTO INHIBITORIAI

________________________________________
Kazys SIMANAUSKAS, Vytautas KASIULEVIČIUS
VU Medicinos fakultetas
VU Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika
________________________________________

APIBRĖŽIMAS
Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) yra farmakologinės medžiagos, kurios konkurenciniu būdu inhibuoja angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF). AKF yra nespecifinis fermentas, dalyvaujantis daugelio nedidelių peptidų metabolizmo procesuose, taip pat konvertuojant angiotenziną I (neaktyvų dekapeptidą) į angiotenziną II (oktapeptidą). AKFI taip pat konkurenciniu būdu slopina kininazę – fermentą, kuris katalizuoja bradikinino ir kitų galingų vazodilatacinių peptidų degradaciją.

AKFI KLASIFIKACIJA
AKFI yra skirstomi į tris grupes, atsižvelgiant į tai, per kokią cheminę grupę savo molekulėje jie jungiasi su cinko atomu AKF molekulėje, t. y. sulfhidrilo, karboksilo arba fosfinilo grupę turintys AKFI. Sulfhidrilo grupę turintys AKFI: kaptoprilis, zofenoprilis. Karboksilo grupę turintys inhibitoriai: cilazaprilis, enalaprilis, lisinoprilis, perindoprilis, kvinaprilis, ramiprilis, spiraprilis, trandolaprilis. Fosfinilo grupę turintys inhibitoriai: fosinoprilis.

AKFI VEIKIMO MECHANIZMAI



AKFI konkurenciniu būdu blokuoja angiotenzino I virtimą angiotenzinu II, todėl sumažėja cirkuliuojančio ir audiniuose esančio angiotenzino II kiekis (1 pav.). AKFI taip pat mažina aldosterono ir vazopresino sekreciją bei slopina simpatinės nervų sistemos aktyvumą bei angiotenzino II trofinį veikimą. Tačiau AKFI neslopina angiotenzino II veikimo nulemto angiotenzino pirmo ir antro tipo (AT1 ir AT2) receptorių aktyvinimo, taip pat nesąveikauja su kitais renino ir angiotenzino sistemos komponentais. AKFI slopina kininazę II, todėl padaugėja bradikinino ir vazoaktyvių prostaglandinų. Kalbant apie AKFI farmakologinį poveikį, svarbesnis yra įvairiuose audiniuose (t. y. kraujagyslėse, inkstuose, širdyje) esančio AKF slopinimas. Visų AKFI veikimo mechanizmas yra vienodas, tačiau yra ir svarbių jungimosi prie audinių AKF ir individualių farmakokinetinių ypatybių skirtumų, lemiančių skirtingą AKFI koncentraciją audinyje ir skirtingą poveikį. Tačiau šių skirtumų klinikinė svarba dar nėra įrodyta. Visi šiuo metu naudojami AKFI gali būti laikomi vienodai veiksmingais mažinant kraujo spaudimą. Todėl pasirenkant ir dozuojant AKFI reikėtų remtis klinikinių tyrimų, kuriuose šių vaistų nauda būtų aiškiai įrodyta, rezultatais.

AKFI poveikis hemodinamikai
AKFI mažina bendrą periferinį kraujagyslių pasipriešinimą, skatina natriurezę, tačiau mažai veikia širdies susitraukimų dažnį. Pacientams, kuriems nėra širdies nepakankamumo (ŠN), AKFI neveikia minutinio širdies tūrio ir pleištinio kapiliarų slėgio. Kitaip nei kiti vazodilatatoriai, AKFI nesukelia refleksinės tachikardijos, tačiau širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) pokyčiai fizinio krūvio metu ar keičiant kūno padėtį išlieka. AKFI sumažina miokardo hipertrofiją sergantiesiems arterine hipertenzija (AH) bei sumažina endotelio disfunkciją pacientams, sergantiems KŠL, AH, cukriniu diabetu ir ŠN. Endotelio funkcijos pagerėjimas susijęs su vazokonstrikcijos sumažinimu ir padidėjusia bradikinino sąlygota endotelio kilmės NO gamyba. Ligoniams, sergantiems ŠN, AKFI sukelia venų ir arterijų dilataciją. Dėl venų dilatacijos padidėja periferinių venų talpa, sumažėja spaudimas dešiniajame prieširdyje, plaučių arterijų spaudimas, kapiliarų pleištinis spaudimas ir kairiojo skilvelio prisipildymo tūriai bei spaudimai; tai sąlygoja greitą stazės plaučiuose sumažėjimą. Dėl arterijų dilatacijos sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir padidėja širdies minutinis tūris. AKFI greitai pagerina širdies raumens relaksaciją ir elastingumą, o vartojami ilgą laiką sumažina hipertrofiją ir kraujo spaudimą hipertenzija sergantiems pacientams.

Neurohormoninis poveikis
Trumpą laiką gydant AKFI sumažėja angiotenzino II ir aldosterono koncentracija bei padidėja renino išsiskyrimas bei angiotenzino I koncentracija. Kadangi angiotenzinas II padidina periferinį ir centrinį simpatinį tonusą ir stimuliuoja katecholaminų išsiskyrimą iš antinksčių šerdinės dalies, tai AKFI sumažina epinefrino, norepinefrino ir vazopresino koncentraciją plazmoje. Padidėjusi angiotenzino I koncentracija gali padidinti bradikinino, pasižyminčio vazodilatacinėmis savybėmis, gamybą bei angiotenzino II sintezę kitu, ne per AKF, keliu (pvz. veikiant chimazei). Esant ilgalaikiam AKF slopinimui, aldosterono ir angiotenzino II koncentracija grįžta į prieš gydymą buvusį lygį dėl alternatyvių aktyvinimo kelių (aldosterono „pabėgimo“ fenomenas). Aldosterono sintezė yra palaikoma kitų steroidogeninių stimulų, tokių kaip hiperkalemija, hipermagnemija ir adrenokortikotropinis hormonas (AKTH). Kita vertus, AKFI padidina kininų, prostaciklinų ir NO kiekį – tai iš dalies paaiškina šių vaistų vazodilatacinius, antitrombozinius ir antiproliferacinius poveikius.

Antiproliferacinis poveikis
AKFI taip pat pasižymi ir antiproliferaciniu veikimu (kraujagyslių ir miokardo hipertrofijos bei ekstraląstelinio matrikso proliferacijos slopinimu) bei mažina kairiojo skilvelio remodeliaciją po miokardo infarkto.

AKFI poveikis inkstams
AKFI mažina inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir padidina inkstų kraujotaką bei skatina natrio ir vandens ekskreciją. Nepaisant to, glomerulų filtracijos greitis (GFG) nepakinta arba nedaug sumažėja, vadinasi, sumažėja filtracijos frakcija. Taip atsitinka dėl santykinai didesnio AKFI dilatacinio poveikio eferentinei postglomerulinei, o ne aferentinei arteriolei; tai nulemia glomerulų kapiliarų hidrostatinio slėgio ir GFG sumažėjimą. Natriurezę sąlygoja inkstų hemodinamikos pagerėjimas, sumažėjęs aldosterono ir bradikinino, tiesiogiai veikiančių kanalėlius, išsiskyrimas ir angiotenzino II tiesioginio poveikio inkstams blokavimas. AKFI vartojimas apsaugo nuo mikroalbuminurijos progresavimo iki proteinurijos išsivystymo, sumažina inkstų nepakankamumo progresavimą ligoniams, kuriems pasireiškia įvairios kilmės nediabetinė nefropatija, ir sustabdo ar atitolina nefropatijos vystymąsi ligoniams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu.

Antiaterogeninis poveikis
Renino ir angiotenzino sistema vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozės patogenezėje ir progresavime. Eksperimentinių modelių su gyvūnais tyrimo metu AKFI slopina aterosklerozės vystymąsi. Šios antiaterogeninės savybės gali būti siejamos su angiotenzino II gamybos blokavimu, padidėjusia bradikinino koncentracija ir didesniu NO atsipalaidavimu; tai sumažina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją, uždegiminių ląstelių kaupimąsi ir aktyvumą, oksidacinį stresą ir pagerina endotelio funkciją.

Poveikis fibrinolizės pusiausvyrai
AKFI taip pat keičia kraujagyslių fibrinolizinę pusiausvyrą, mažindami angiotenzino II – stipraus 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus (PAI-1) stimuliatoriaus – sintezę ir didindami bradikinino – stipraus audinių plazminogeno aktyvatoriaus stimuliatoriaus – kiekį. Taigi AKFI mažina PAI-1 koncentraciją ir molinį PAI-1 bei audinių plazminogeno aktyvatoriaus santykį. Didindami NO ir prostaciklino gamybą, AKFI taip pat mažina angiotenzino II sukeltą trombocitų agregaciją.

AKF INHIBITORIŲ INDIKACIJOS IR KONTRAINDIKACIJOS, FARMAKODINAMIKA IR FARMAKOKINETIKA
Daugiausia įrodymų gydant AKF inhibitoriais sukaupta kardiologijoje (ypač gydant arterinę hipertenziją ir širdies nepakankamumą). Toliau pateiktose lentelėse apžvelgiamos Lietuvoje registruotų AKFI naudojimo indikacijos (1 lentelė), jų kompensavimas (2 lentelė), dozavimas (3 lentelė), eliminacijos keliai (4 lentelė), sąveika su kitais vaistais (5, 6 lentelės), deriniai su kitais vaistais nuo hipertenzijos (7 lentelė) ir nepageidaujami poveikiai (8 lentelė).

1 lentelė. Lietuvoje registruotų AKFI (abėcėlės tvarka) indikacijos.
Tarptautinis pavadinimas Indikacijos
Cilazaprilis Pirminė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas (kaip papildomas vaistas).
Enalaprilis, enalaprilatas Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; simptominio stazinio širdies nepakankamumo ir vainikinės kraujotakos sutrikimų profilaktikai, kai yra nesimptominė kairiojo skilvelio disfunkcija.
Fosinoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Kaptoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei yra kairiojo skilvelio disfunkcija, o klinikinė būklė stabili); diabetinė nefropatija sergant 1 tipo cukriniu diabetu.
Kvinaprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Lisinoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei klinikinė būklė stabili); diabetinė nefropatija sergant 1 tipo (kai kraujospūdis normalus) ar 2 tipo (kai kraujospūdis padidėjęs) cukrini diabetu.
Perindoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Ramiprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto, jei yra stazinis širdies nepakankamumas.
Spiraprilis Arterinė hipertenzija.
Trandolaprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei yra kairiojo skilvelio disfunkcija).
Zofenoprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo pirminė arterinė hipertenzija; ūminis miokardo infarktas (kai stabili hemodinamika ir negydoma tromboliziniais preparatais).

Lietuvoje registruotos šios AKFI kontraindikacijos: padidėjęs jautrumas AKF inhibitoriams; paveldėta, idiopatinė arba vartojant kitus AKF inhibitorius pasireiškusi angioneurozinė edema; diagnozuota ar įtariama inkstų arterijų stenozė; aortos ar nutekamųjų takų obstrukcija; nėštumas; ascitas, hiperkalemija, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas; nėštumas; vaisingos moterys, nevartojančioms patikimų kontraceptikų.
AKF inhibitorius būtina atsargiai skirti, kai yra periferinių kraujagyslių liga ar generalizuota aterosklerozė, idiopatinė angioedema, porfirija, psoriazė, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, taip pat žindyvėms. Pirmoji dozė gali sukelti ūminę, ryškią hipotenziją, ypač kai kartu vartojama diuretikų, yra dehidratacija, širdies nepakankamumas, ribojamas natrio kiekis ar atliekama dializė. Jei įmanoma, kelias dienas iki skiriant šių vaistų reikėtų nevartoti diuretikų, paskui juos galima pradėti vartoti po kelių savaičių; jei diuretikų vartojimo laikinai nutraukti neįmanoma, pacientą reikia stebėti bent 2 val. po pirmos dozės suvartojimo arba kol stabilizuosis AKS. Pacientą, kuriam AKF inhibitoriais pradedamas gydyti širdies nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti (sunkų ŠN pradėti gydyti ligoninėje). Atidžiai stebėti pacientą, kuriam yra kepenų funkcijos nepakankamumas. Prieš gydymą ir gydant AKF inhibitoriais būtina tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją. Jei kraujagyslės pažeistos kolagenozės proceso, reikia tirti kraujo ląstelių skaičių.

AKFI NAUDOJIMAS NĖŠTUMO IR LAKTACIJOS METU
AKF inhibitorių rizikos vaisiui kategorija – CM (II ir III trimestru – DM). I nėštumo trimestrą vartoti AKFI nerekomenduojam, o II ir III – negalima. AKFI gali trikdyti vaisiaus bei naujagimio kraujospūdžio reguliaciją ir inkstų funkciją, sukelti kaukolės apsigimimų ir oligohidramnioną. Tyrimai parodė embriotoksinį ir teratogeninį AKFI poveikį gyvūnams. Kaptoprilio nedaug patenka į motions pieną. Vaisto koncentracijos piene ir motinos kraujo plazmoje santykis yra 0,012. Labai mažai į motions pieną patenka enalaprilio ir enalaprilato. Vaisto kiekis, kurį gautų kūdikis, yra nereikšmingas, todėl, APA nuomone, vartojant vaistą, žindyti galima. Apie kitus AKFI vartojimą žindymo laikotarpiu duomenų nėra, todėj jų vartoti nerekomenduojama.

AKFI IR ANGIOTENZINO RECEPTORIŲ BLOKATORIŲ SKIRTUMAI
Kaip jau minėta aukščiau, bradikininas yra biologiškai aktyvi medžiaga, sukelianti kraujagyslių dilataciją ir kitus poveikius. AKF inhibitoriai padidina bradikinino sintezę, tuo tarpu angiotenzino receptorių blokatoriai, blokuodami angiotenzino II 1 tipo receptorius, tokio poveikio neturi. Bradikinino poveikis fibrinolizei, trombocitų agregacijai gali būti lemiamas, saugant pacientus nuo miokardo infarkto. Daugelyje tyrimų AKF inhibitoriai reikšmingai sumažino miokardo infarkto riziką, tuo tarpu ARB poveikis dažniausiai buvo neutralus. Todėl neteisinga angiotenzino receptorių blokatorius vadinti tais pačiais AKF inhibitoriais, tik nesukeliančiais sauso kosulio. Kiekviena vaistų grupė dažniausiai pasižymi tik jai būdingomis ir dažnai ilgai neatskleidžiamomis savybėmis.

2006-01-27

LITERATŪRA
1. Aidietis A. ir kt. „Kardiologijos vadovas Gydytojui praktikui“ 2005 m.
2. Babarskienė R. ir kt. „Širdies ligos“ 2001 m.
3. Abraitis R. ir kt. „Žmogaus fiziologija“ 1999 m.
4. Ekspertų bendro sutarimo dokumentas dėl angiotenziną konvertuojančių fermento inhibitorių panadojimo sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Internistas 2004; 9(39):40–53.
5. Vaistų žinynas, „Vaistų žinios“, Vilnius, 2004 m.
6. Strippoli GFM, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, and Craig JC. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004;329:828.
7. McDonald MA, Simpson SH, Ezekowitz JA, Gyenes G, Tsuyuki RT. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review. BMJ 2005;331:873.
8. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 2004;329:1248–9.
9. Levy BI. Can angiotensin II type II receptors have deleterious effects in cardiovascular disease: Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation 2004;109:8–13.