AKF inhibitoriai

FARMAKOLOGIJA ŠEIMOS GYDYTOJUI: ANGIOTENZINĄ KONVERTUOJANČIO FERMENTO INHIBITORIAI

________________________________________
Kazys SIMANAUSKAS, Vytautas KASIULEVIČIUS
VU Medicinos fakultetas
VU Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika
________________________________________

APIBRĖŽIMAS
Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) yra farmakologinės medžiagos, kurios konkurenciniu būdu inhibuoja angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF). AKF yra nespecifinis fermentas, dalyvaujantis daugelio nedidelių peptidų metabolizmo procesuose, taip pat konvertuojant angiotenziną I (neaktyvų dekapeptidą) į angiotenziną II (oktapeptidą). AKFI taip pat konkurenciniu būdu slopina kininazę – fermentą, kuris katalizuoja bradikinino ir kitų galingų vazodilatacinių peptidų degradaciją.

AKFI KLASIFIKACIJA
AKFI yra skirstomi į tris grupes, atsižvelgiant į tai, per kokią cheminę grupę savo molekulėje jie jungiasi su cinko atomu AKF molekulėje, t. y. sulfhidrilo, karboksilo arba fosfinilo grupę turintys AKFI. Sulfhidrilo grupę turintys AKFI: kaptoprilis, zofenoprilis. Karboksilo grupę turintys inhibitoriai: cilazaprilis, enalaprilis, lisinoprilis, perindoprilis, kvinaprilis, ramiprilis, spiraprilis, trandolaprilis. Fosfinilo grupę turintys inhibitoriai: fosinoprilis.

AKFI VEIKIMO MECHANIZMAI



AKFI konkurenciniu būdu blokuoja angiotenzino I virtimą angiotenzinu II, todėl sumažėja cirkuliuojančio ir audiniuose esančio angiotenzino II kiekis (1 pav.). AKFI taip pat mažina aldosterono ir vazopresino sekreciją bei slopina simpatinės nervų sistemos aktyvumą bei angiotenzino II trofinį veikimą. Tačiau AKFI neslopina angiotenzino II veikimo nulemto angiotenzino pirmo ir antro tipo (AT1 ir AT2) receptorių aktyvinimo, taip pat nesąveikauja su kitais renino ir angiotenzino sistemos komponentais. AKFI slopina kininazę II, todėl padaugėja bradikinino ir vazoaktyvių prostaglandinų. Kalbant apie AKFI farmakologinį poveikį, svarbesnis yra įvairiuose audiniuose (t. y. kraujagyslėse, inkstuose, širdyje) esančio AKF slopinimas. Visų AKFI veikimo mechanizmas yra vienodas, tačiau yra ir svarbių jungimosi prie audinių AKF ir individualių farmakokinetinių ypatybių skirtumų, lemiančių skirtingą AKFI koncentraciją audinyje ir skirtingą poveikį. Tačiau šių skirtumų klinikinė svarba dar nėra įrodyta. Visi šiuo metu naudojami AKFI gali būti laikomi vienodai veiksmingais mažinant kraujo spaudimą. Todėl pasirenkant ir dozuojant AKFI reikėtų remtis klinikinių tyrimų, kuriuose šių vaistų nauda būtų aiškiai įrodyta, rezultatais.

AKFI poveikis hemodinamikai
AKFI mažina bendrą periferinį kraujagyslių pasipriešinimą, skatina natriurezę, tačiau mažai veikia širdies susitraukimų dažnį. Pacientams, kuriems nėra širdies nepakankamumo (ŠN), AKFI neveikia minutinio širdies tūrio ir pleištinio kapiliarų slėgio. Kitaip nei kiti vazodilatatoriai, AKFI nesukelia refleksinės tachikardijos, tačiau širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) pokyčiai fizinio krūvio metu ar keičiant kūno padėtį išlieka. AKFI sumažina miokardo hipertrofiją sergantiesiems arterine hipertenzija (AH) bei sumažina endotelio disfunkciją pacientams, sergantiems KŠL, AH, cukriniu diabetu ir ŠN. Endotelio funkcijos pagerėjimas susijęs su vazokonstrikcijos sumažinimu ir padidėjusia bradikinino sąlygota endotelio kilmės NO gamyba. Ligoniams, sergantiems ŠN, AKFI sukelia venų ir arterijų dilataciją. Dėl venų dilatacijos padidėja periferinių venų talpa, sumažėja spaudimas dešiniajame prieširdyje, plaučių arterijų spaudimas, kapiliarų pleištinis spaudimas ir kairiojo skilvelio prisipildymo tūriai bei spaudimai; tai sąlygoja greitą stazės plaučiuose sumažėjimą. Dėl arterijų dilatacijos sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir padidėja širdies minutinis tūris. AKFI greitai pagerina širdies raumens relaksaciją ir elastingumą, o vartojami ilgą laiką sumažina hipertrofiją ir kraujo spaudimą hipertenzija sergantiems pacientams.

Neurohormoninis poveikis
Trumpą laiką gydant AKFI sumažėja angiotenzino II ir aldosterono koncentracija bei padidėja renino išsiskyrimas bei angiotenzino I koncentracija. Kadangi angiotenzinas II padidina periferinį ir centrinį simpatinį tonusą ir stimuliuoja katecholaminų išsiskyrimą iš antinksčių šerdinės dalies, tai AKFI sumažina epinefrino, norepinefrino ir vazopresino koncentraciją plazmoje. Padidėjusi angiotenzino I koncentracija gali padidinti bradikinino, pasižyminčio vazodilatacinėmis savybėmis, gamybą bei angiotenzino II sintezę kitu, ne per AKF, keliu (pvz. veikiant chimazei). Esant ilgalaikiam AKF slopinimui, aldosterono ir angiotenzino II koncentracija grįžta į prieš gydymą buvusį lygį dėl alternatyvių aktyvinimo kelių (aldosterono „pabėgimo“ fenomenas). Aldosterono sintezė yra palaikoma kitų steroidogeninių stimulų, tokių kaip hiperkalemija, hipermagnemija ir adrenokortikotropinis hormonas (AKTH). Kita vertus, AKFI padidina kininų, prostaciklinų ir NO kiekį – tai iš dalies paaiškina šių vaistų vazodilatacinius, antitrombozinius ir antiproliferacinius poveikius.

Antiproliferacinis poveikis
AKFI taip pat pasižymi ir antiproliferaciniu veikimu (kraujagyslių ir miokardo hipertrofijos bei ekstraląstelinio matrikso proliferacijos slopinimu) bei mažina kairiojo skilvelio remodeliaciją po miokardo infarkto.

AKFI poveikis inkstams
AKFI mažina inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir padidina inkstų kraujotaką bei skatina natrio ir vandens ekskreciją. Nepaisant to, glomerulų filtracijos greitis (GFG) nepakinta arba nedaug sumažėja, vadinasi, sumažėja filtracijos frakcija. Taip atsitinka dėl santykinai didesnio AKFI dilatacinio poveikio eferentinei postglomerulinei, o ne aferentinei arteriolei; tai nulemia glomerulų kapiliarų hidrostatinio slėgio ir GFG sumažėjimą. Natriurezę sąlygoja inkstų hemodinamikos pagerėjimas, sumažėjęs aldosterono ir bradikinino, tiesiogiai veikiančių kanalėlius, išsiskyrimas ir angiotenzino II tiesioginio poveikio inkstams blokavimas. AKFI vartojimas apsaugo nuo mikroalbuminurijos progresavimo iki proteinurijos išsivystymo, sumažina inkstų nepakankamumo progresavimą ligoniams, kuriems pasireiškia įvairios kilmės nediabetinė nefropatija, ir sustabdo ar atitolina nefropatijos vystymąsi ligoniams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu.

Antiaterogeninis poveikis
Renino ir angiotenzino sistema vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozės patogenezėje ir progresavime. Eksperimentinių modelių su gyvūnais tyrimo metu AKFI slopina aterosklerozės vystymąsi. Šios antiaterogeninės savybės gali būti siejamos su angiotenzino II gamybos blokavimu, padidėjusia bradikinino koncentracija ir didesniu NO atsipalaidavimu; tai sumažina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją, uždegiminių ląstelių kaupimąsi ir aktyvumą, oksidacinį stresą ir pagerina endotelio funkciją.

Poveikis fibrinolizės pusiausvyrai
AKFI taip pat keičia kraujagyslių fibrinolizinę pusiausvyrą, mažindami angiotenzino II – stipraus 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus (PAI-1) stimuliatoriaus – sintezę ir didindami bradikinino – stipraus audinių plazminogeno aktyvatoriaus stimuliatoriaus – kiekį. Taigi AKFI mažina PAI-1 koncentraciją ir molinį PAI-1 bei audinių plazminogeno aktyvatoriaus santykį. Didindami NO ir prostaciklino gamybą, AKFI taip pat mažina angiotenzino II sukeltą trombocitų agregaciją.

AKF INHIBITORIŲ INDIKACIJOS IR KONTRAINDIKACIJOS, FARMAKODINAMIKA IR FARMAKOKINETIKA
Daugiausia įrodymų gydant AKF inhibitoriais sukaupta kardiologijoje (ypač gydant arterinę hipertenziją ir širdies nepakankamumą). Toliau pateiktose lentelėse apžvelgiamos Lietuvoje registruotų AKFI naudojimo indikacijos (1 lentelė), jų kompensavimas (2 lentelė), dozavimas (3 lentelė), eliminacijos keliai (4 lentelė), sąveika su kitais vaistais (5, 6 lentelės), deriniai su kitais vaistais nuo hipertenzijos (7 lentelė) ir nepageidaujami poveikiai (8 lentelė).

1 lentelė. Lietuvoje registruotų AKFI (abėcėlės tvarka) indikacijos.
Tarptautinis pavadinimas Indikacijos
Cilazaprilis Pirminė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas (kaip papildomas vaistas).
Enalaprilis, enalaprilatas Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; simptominio stazinio širdies nepakankamumo ir vainikinės kraujotakos sutrikimų profilaktikai, kai yra nesimptominė kairiojo skilvelio disfunkcija.
Fosinoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Kaptoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei yra kairiojo skilvelio disfunkcija, o klinikinė būklė stabili); diabetinė nefropatija sergant 1 tipo cukriniu diabetu.
Kvinaprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Lisinoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei klinikinė būklė stabili); diabetinė nefropatija sergant 1 tipo (kai kraujospūdis normalus) ar 2 tipo (kai kraujospūdis padidėjęs) cukrini diabetu.
Perindoprilis Arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas.
Ramiprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto, jei yra stazinis širdies nepakankamumas.
Spiraprilis Arterinė hipertenzija.
Trandolaprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo arterinė hipertenzija; stazinis širdies nepakankamumas; profilaktiškai po miokardo infarkto (jei yra kairiojo skilvelio disfunkcija).
Zofenoprilis Lengvo ir vidutinio sunkumo pirminė arterinė hipertenzija; ūminis miokardo infarktas (kai stabili hemodinamika ir negydoma tromboliziniais preparatais).

Lietuvoje registruotos šios AKFI kontraindikacijos: padidėjęs jautrumas AKF inhibitoriams; paveldėta, idiopatinė arba vartojant kitus AKF inhibitorius pasireiškusi angioneurozinė edema; diagnozuota ar įtariama inkstų arterijų stenozė; aortos ar nutekamųjų takų obstrukcija; nėštumas; ascitas, hiperkalemija, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas; nėštumas; vaisingos moterys, nevartojančioms patikimų kontraceptikų.
AKF inhibitorius būtina atsargiai skirti, kai yra periferinių kraujagyslių liga ar generalizuota aterosklerozė, idiopatinė angioedema, porfirija, psoriazė, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, taip pat žindyvėms. Pirmoji dozė gali sukelti ūminę, ryškią hipotenziją, ypač kai kartu vartojama diuretikų, yra dehidratacija, širdies nepakankamumas, ribojamas natrio kiekis ar atliekama dializė. Jei įmanoma, kelias dienas iki skiriant šių vaistų reikėtų nevartoti diuretikų, paskui juos galima pradėti vartoti po kelių savaičių; jei diuretikų vartojimo laikinai nutraukti neįmanoma, pacientą reikia stebėti bent 2 val. po pirmos dozės suvartojimo arba kol stabilizuosis AKS. Pacientą, kuriam AKF inhibitoriais pradedamas gydyti širdies nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti (sunkų ŠN pradėti gydyti ligoninėje). Atidžiai stebėti pacientą, kuriam yra kepenų funkcijos nepakankamumas. Prieš gydymą ir gydant AKF inhibitoriais būtina tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją. Jei kraujagyslės pažeistos kolagenozės proceso, reikia tirti kraujo ląstelių skaičių.

AKFI NAUDOJIMAS NĖŠTUMO IR LAKTACIJOS METU
AKF inhibitorių rizikos vaisiui kategorija – CM (II ir III trimestru – DM). I nėštumo trimestrą vartoti AKFI nerekomenduojam, o II ir III – negalima. AKFI gali trikdyti vaisiaus bei naujagimio kraujospūdžio reguliaciją ir inkstų funkciją, sukelti kaukolės apsigimimų ir oligohidramnioną. Tyrimai parodė embriotoksinį ir teratogeninį AKFI poveikį gyvūnams. Kaptoprilio nedaug patenka į motions pieną. Vaisto koncentracijos piene ir motinos kraujo plazmoje santykis yra 0,012. Labai mažai į motions pieną patenka enalaprilio ir enalaprilato. Vaisto kiekis, kurį gautų kūdikis, yra nereikšmingas, todėl, APA nuomone, vartojant vaistą, žindyti galima. Apie kitus AKFI vartojimą žindymo laikotarpiu duomenų nėra, todėj jų vartoti nerekomenduojama.

AKFI IR ANGIOTENZINO RECEPTORIŲ BLOKATORIŲ SKIRTUMAI
Kaip jau minėta aukščiau, bradikininas yra biologiškai aktyvi medžiaga, sukelianti kraujagyslių dilataciją ir kitus poveikius. AKF inhibitoriai padidina bradikinino sintezę, tuo tarpu angiotenzino receptorių blokatoriai, blokuodami angiotenzino II 1 tipo receptorius, tokio poveikio neturi. Bradikinino poveikis fibrinolizei, trombocitų agregacijai gali būti lemiamas, saugant pacientus nuo miokardo infarkto. Daugelyje tyrimų AKF inhibitoriai reikšmingai sumažino miokardo infarkto riziką, tuo tarpu ARB poveikis dažniausiai buvo neutralus. Todėl neteisinga angiotenzino receptorių blokatorius vadinti tais pačiais AKF inhibitoriais, tik nesukeliančiais sauso kosulio. Kiekviena vaistų grupė dažniausiai pasižymi tik jai būdingomis ir dažnai ilgai neatskleidžiamomis savybėmis.

2006-01-27

LITERATŪRA
1. Aidietis A. ir kt. „Kardiologijos vadovas Gydytojui praktikui“ 2005 m.
2. Babarskienė R. ir kt. „Širdies ligos“ 2001 m.
3. Abraitis R. ir kt. „Žmogaus fiziologija“ 1999 m.
4. Ekspertų bendro sutarimo dokumentas dėl angiotenziną konvertuojančių fermento inhibitorių panadojimo sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Internistas 2004; 9(39):40–53.
5. Vaistų žinynas, „Vaistų žinios“, Vilnius, 2004 m.
6. Strippoli GFM, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, and Craig JC. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004;329:828.
7. McDonald MA, Simpson SH, Ezekowitz JA, Gyenes G, Tsuyuki RT. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review. BMJ 2005;331:873.
8. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 2004;329:1248–9.
9. Levy BI. Can angiotensin II type II receptors have deleterious effects in cardiovascular disease: Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation 2004;109:8–13.