Angiotenzino receptorių blokatoriai

Angiotenzino receptorių blokatoriai

Kazys Simanauskas, Vytautas Kasiulevičius

Vilniaus universiteto, Medicinos fakulteto
Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika


Įrodymai, kad renino angiotenzino aldosterono sistema vaidina svarbų vaidmenį hipertenzijos atsiradime ir progresavime, paskatino angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir angiotenzino receptorių blokatorių atsiradimą. Dažniausiai arterinės hipertenzijos gydyme naudojami 7 angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB):
Kandesartanas (Atacand), Eprosartanas (Teveten), Irbesartanas (Avapro), Losartanas (Cozaar), Olmesartanas (Mesar), Telmisartanas (Micardis), Valsartanas (Diovan).
Keletas klinikinių tyrimų rodo, kad losartanas indikuotinas siekiant sumažinti infarkto riziką esant hipertenzijai ir kairiojo skilvelio hipertrofijai. Irbesartanas ir losartanas indikuotini diabetinės nefropatijos gydymui esant hipertenzijai ir II tipo cukriniam diabetui. Valsartanas indikuotinas pacientams sergantiems širdies nepakankamumu (NYHA II – IV klasės), kurie netoleruoja AKF inhibitorių. Visus naudojamus ARB galima derinti nustatytomis dozėmis su tiazidiniu diuretiku hidrochlortiazidu. ARB paprastai yra gerai toleruojami. Kosulio dažnis naudojant šiuos vaistus yra žymiai mažesnis nei vartojant AKF inhibitorius (8). Pacientams, sergantiems lengva ar vidutine hipertenzija, vartojant ARB, rečiau negu kitais antihipertenziniais vaistais pasitaiko galvos skausmai (9).
Angiotenzino receptorių blokatoriai skiriasi farmakokinetinėmis sąvybėmis (1 lentelė).
Pasirenkant antihipertenzinį vaistą svarbu žinoti veikimo trukmę (pusinės eliminacijos periodą). Ilgai veikiantys vaistai, užtikrinantys 24 valandų poveikį yra pranašesni už trumpai veikiančius, dėl kelių priežasčių: pacientams yra paprasčiau laikytis nurodymų vartojant vieną kartą dienoje, terapija gali tapti pigesnė vartojant mažiau tablečių, geriau mažinimas kraujo spaudimas.

Veikimo mechanizmas

ARB selektyviai blokuoja angiotenzino II (AT1) 1 tipo receptorius. Gerai žinomas neigiamas angiotenzino II poveikis, toks kaip vazokonstrikcija, aldosterono sekrecija, simpatinė aktyvacija, natrio reabsorbcija, per AT 1 receptorius receptorių stimuliavimą sukeliamas inkstų kraujotakos sumažėjimas (2 lentelė) (10). Nuolatinė AT 1 receptorių stimuliacija skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų hipertrofijos, kairiojo skilvelio hipertrofijos, glomerulosklerozės, kraujagyslių medijos hipertrofijos, endotelio difunkcijos, neoimtimos formavimosi, aterosklerozės ir demencijos formavimosi procesus (10,11).
Poveikis į angiotenzino II antro tipo (AT2) receptorius sumažina AT 1 stimuliacijos poveikį audinių augimui ir regeneracijai. Šie receptoriai kontroliuoja ląstelių proliferaciją, diferencijaciją, angiogenezę, žaizdų gijimą, audinių regeneraciją ir apoptozę (2 lentelė).

2 lentelė. Skirtingas angiotenzino II poveikis į AT 1 ir AT 2 receptorius

AT 1 receptorių stimuliacija

Padidina vazokonstrikciją
Padidina aldosterono sintezę ir sekreciją
Padidina inkstų kanalėliuose natrio reabsorbciją
Padidina vazopresino sekreciją
Padidina širdies hipertrofiją
Padidėja širdies kontraktiliškumas
Padidina kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją
Padidina periferinį noradrenerginį veikimą
Padidina ekstraceliulinės matriksos formavimasį
Sumažina inkstų kraujotaką
Sumažina renino gamybą inkstuose
Moduliuoja simpatinės nervų sistemos aktyvumą
Veikia centrinę osmoreguliaciją

AT 2 receptorių stimuliacija

Reguliuoja:
Vaisiaus audinių vystymąsi
Ląstelių augimą ir proliferaciją
Ekstraceliulinės tarpląstelinės medžiagos struktūrą (susidarymą)
Ląstelių diferenciaciją
Apoptozę
Poinfarktinio kairiojo skilvelio remodeliavimą
Padidina neuronų regeneraciją
Galimas vazodilatacinis poveikis


ARB, kairiojo skilvelio hipertrofija ir kardiovaskulinė rizika

Beveik 40% žmonių, sergančių hipertenzija turi kairiojo skilvelio hipertrofiją, kuri predisponuoja širdies nepakankamumą, infarktą ar koronarinę širdies ligą. Kardiovaskulinių įvykių skaičius padidėja didėjant kairiojo skilvelio dydžiui, nors nėra nustatyta patologinės hipertrofijos rizikos riba. Agresyvus kraujo spaudimo mažinimas turi įtakos kairiojo skilvelio hipertrofijos sumažėjimui. Sumažinus kairiojo skilvelio hipertrofiją, žymiai sumažėja kardiovaskulinė rizika ir mirtingumas nuo koronarinių širdies ligų. Taigi, kai tik nustatoma kairiojo skilvelio hipertrofija, ji turi būti nedelsiant koreguojama.


LIFE studija

Tyrimo pavadinimas. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hipertension (LIFE)(12).
Tiriamoji grupė: 9193 pacientai, amžius nuo 55 iki 80 metų, sergantys hipertenzija su elektrokardiografiškai patvirtinta kairiojo skilvelio hipertrofija.
Gydymas. Losartanu nuo 50 iki 100 mg per dieną arba atenololiu (β blokatoriumi) nuo 50 iki 100 mg per dieną. Vidutinė sekimo trukmė 4,8 metų.
Rezultatai. Abu vaistai panašiai sumažino kraujo spaudimą: losartanas 30,2/16,6 mmHg ir atenololis 29,1/16,8 mmHg. Tačiau išeičių dažnis (įskaitant mirtingumą dėl kardiovaskulinės sistemos, miokardo infarktą, insultą) buvo 13% mažesnis naudojant losartaną nei atenololį (P=0,021). Antihipertenzinė terapija susidedanti iš losartano ir kitų medikamentų labiau sumažino kairiojo skilvelio hipertrofiją, negu terapija atenololiu ir kitais medikamentais. Sumažėjimas buvo net vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams. (Vyresniems pacientams yra sunku sukelti kairio skilvelio hipertrofijos regresiją). Taip pat, regresija buvo ryškesnė tarp moterų nei tarp vyrų (13), analogiškai tarp baltaodžių daugiau. (14) Naujų diabeto atvejų buvo taip pat mažiau naudojant losartaną.
Komentarai: Nors LIFE studija nesugebėjo nustatyti įtakos kardiovaskulinėms išeitims, manoma, kad losartanas užtikrina kardiovaskulinę protekciją, mažindamas kraujo spaudimą. Studija daro prielaidą, kad beta adrenoblokatoriai neturėtų būti naudojami monoterapijoje kaip pirmo pasirinkimo vaistai pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio hipertrofija.

SILVHIA studija

The Swedish Irbesartan Investigation Versus Atenolol (SILVHIA) (15) studija taip pat parodė didesnį kairiojo skilvelio masės sumažėjimą vartojant ARB, nei β blokatorius. Abiejose grupėse kraujo spaudimas sumažėjo vienodai.

SCOPE studija

The Study on Cognition and Prognosis in the Eldearly (SCOPE) (16) įvertino kandesartano įtaką cerebrovaskulinei sistemai vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija. Kandesartano terapija buvo siejama su kardiovaskulinių ir cerebrovaskulinių įvykių sumažėjimu, be neigiamų pasekmių pažintinei funkcijai. Tačiau tyrimas nesugebėjo įrodyti kandersartano naudingumo kardiovaskulinėms pasekmėms.

VALUE studija

Studijos pavadinimas. Valsartan Anti-hypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) (17,18)
Tiriamoji grupė. 15245 pacientai, amžius nuo 50 iki 70 metų, sergantys hipertenzija ir turintys kitų rizikos faktorių.
Gydymas. Gydymas valsartanu nuo 60 iki 160 mg per dieną palygintas su amlodipinu (dihidropiridininiu kalcio kanalų blokatoriumi) 5-10 mg per dieną. Vidutinė pacientų stebėjimo trukmė buvo 4,2 metų.
Rezultatai. Tyrimo pabaigoje abu tiriamieji vaistai panašiu santykiu sumažino kraujo spaudimą; tačiau pirmais tyrimo mėnesiais, spaudimo mažinimas buvo ryškesnis vartojančių amlodipiną tiriamųjų grupėje, skirtingai nei valsartano grupeje, ir šis skirtumas lygiagrečiai koreliavo su kardiovaskulinių įvykių skaičiumi. Visgi rezultatai nesiskyrė tarp grupių jau pirmais gydymo metais. Naujų diabeto atvejų buvo žymiai mažiau vartojant valsartaną.
Pastabos. VALUE tyrimas akcentuoja ankstyvą ir nepertraukiamą hipertenzijos kontrolės būtinybę pacientams su padidinta kardiovaskuline rizika. Mažesnis naujų diabeto atvejų skaičius valsartano tiriamojoje grupėje (ir taip pat losartano tiriamojoje grupėje LIFE tyrime) kelia susidomėjimą. Laukiamos studijos tokios kaip Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Outcomes Research (NAVIGATOR) skirtos daug objektyviau išstudijuoti ar ARB turi antidiabetinį veikimą.

ARB ir diabetinė nefropatija

Cukrinis diabetas lieka svarbiausia terminalinių inkstų ligų priežastimi visame pasaulyje. Hipertenzija, kuri yra dažna tarp sergančiųjų 2 tipo diabetu, taip pat sąlygoja inkstų ligų progresavimą. Ankstyva ir efektyvi kraujo spaudimo kontrolė pacientams, sergantiems diabetu, naudojant medikamentus su įrodytu inkstus apsaugančiu poveikiu, sumažina inkstų funkcijos praradimą. Dabartinės Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) (20) ir American Diabetes Association (21) rekomendacijos sako, kad pacientams, sergantiems diabetu, kraujo spaudimas privalo būti mažesnis kaip 130/80 mmHg. Keletas kontroliuojamų tyrimų ištyrė ARB efektyvumą pacientams sergantiems CD 2 tipo diabetine nefropatija.

IDNT studija

Tyrimo pavadinimas. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (22).
Tiriamoji grupė. 1715 tiriamiejų nuo 30 iki 70 metų amžiaus, sergantys 2 tipo diabetu, hipertenzija, turintys proteinurija ir padidintą kreatinino kiekį serume.
Gydymas. Irbesartanas (nutitruotas iki 300 mg), amlodipinas (nutitruotas iki 10mg) arba placebo; kiti antihipertenziniai vaistai (išskyrus AKFI, ARB ar KKB) galėjo būti papildyti norint pasiekti mažesnį nei 135/85 mmHg arterinį kraujo spaudimą. Vidutinė sekimo trukmė 2,6 metų.
Rezultatai. Irbesartanas sulėtino inkstų funkcijos blogėjimą. Naudojant irbesartaną išeičių (serumo kreatinino koncentracijos padvigubėjimas, terminalinės inkstų ligos išsivystymas arba mirtis) rizika buvo 20% mažesnė lyginant su placebo (P=0,02) ir 23% mažesnė naudojant amlodipiną (P=0,006). Naudojant irbesartaną mažesniam pacientų skaičiui padvigubėjo serumo kreatinino koncentracija nei placebo ar amlodipino grupėje. Šis inkstus apsaugantis irbesartano poveikis lyginat su amlodipinu, negali būti paaiškinamas kraujo spaudimo sumažinimo skirtumu (140/77 mmHg su irbesartanu ir 141/77 mmHg su amlodipinu).

IRMA II studija

Tyrimo pavadinimas. Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA II)(23).
Tiriamoji grupė. 590 pacientų sergantys 2 tipo diabetu ir hipertenzija, bet su mažesniu inkstų pakenkimu (persistuojanti proteinurija), skirtingai nei buvo IDNT tyrime.
Gydymas. Irbesartanu 150 mg, isbesartanu 300mg arba placebo, skiriama 2 metus, taip pat papildomai antihipertenzinė terapija (išskyrus AKFI, ARB ar dihidropiridininius KKB) norint pasiekti mažesnį nei 135/85 mmHg kraujo spaudimą per 3 mėnesius.
Rezultatai. Irbesartanas žymiai sumažino albumino sekreciją nuo pradinio lygio (-24% su 150 mg; - 38% naudojant 300 mg), tuo tarpu kontrolinėje grupėje albumino sekrecija padidėjo 2% (P<0,001). Naudojant 300mg irbesartaną, taip pat apie 70% sumažėjo akivaizdus proteinurijos progresavimas lyginant su placebo (P<0,001) ir atsistatė normali albumino ekskrecija daugeiau pacientų nei veikiant placebo (34% prieš 21%) (P<0,006). Kaip ir IDNT tyrime, teigiamas poveikis inkstams buvo nepriklausomas nuo kraujo spaudimo mažinimo.

RENAAL studija

Tyrimo pavadinimas. Reduction of Enpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) (24).
Tiriamoji grupė. 1513 pacientai nuo 31 iki 70 metų, sergantys 2 tipo diabetu ir diabetine nefropatija.
Gydymas. Losartanu nuo 50 iki 100 mg arba placebo, pridedant kitus antihipertenzinius. Vidutinė sekimo trukmė 3,4 metus.
Rezultatai. Losartanas sumažina išeitis (dvigubas serumo kreatinino koncentracijos padidėjimas nuo pradinio lygio, terminalinė inkstų liga arba mirtis) 16%, 25% kreatinino koncentracijos padvigubėjimą nuo pradinio lygio individualiais atvejais ir 28% terminalinės inkstų ligos, lyginant su placebo, bet tai nesumažino mirčių dažnio. Teigiamas poveikis inkstų funkcijai pranoko tai, ką galima būtų paaiškinti sisteminio kraujo spaudimo pasikeitimu.
Pastabos. Peržvelgus IDNT, RENAAL ir JNC 7 pranešimų rezultatus, pastebima, kad renkantis vaistus hipertenzijai, jei yra lėtinės inkstų ligos požymiai, tikslinga skirti ARB (20).

MARVAL studija

Tyrimo pavadinimas. Microalbuminuria Reduction With Valsartan (MARVAL)(25).
Tiriamoji grupė. 332 pacientai, nuo 30 iki 70 metų, sergantys 2 tipo diabetu su mikroalbuminuria.
Gydymas. Valsaratanu nuo 80 iki 160mg lyginant su amlodipinu nuo 5 iki 10mg. Vidutiniškai stebėta 24 savaites.
Rezultatai. Albumino ekskrecijos lygis daugiau sumažėjo tarp pacientų vartojusių valsartaną negu amlodipiną (P<0,001). Normali albumino ekskrecija taip pat buvo atkurta didesniam skaičiui pacientų, vartojusių valsartaną nei amlodipiną (P=0,001). Šis valsartano baltymą išsaugantis poveikis buvo įrodytas nepaisant panašaus kraujo spaudimo abiejose tyrimų grupėse.

Nediabetinė nefropatija

COOPERATE studija

Tyrimo pavadinimas. Combination Treatment of Angiotensin-II Receptor bloker and Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor in Non-diabetic Renal Disease (COOPERATE)(26).
Tiriamioji grupė. 263 pacientai sergantys nediabetinėmis lėtinėmis inkstų ligomis.
Gydymas. Losartanas 100mg per dieną palygintas su trandolapriliu 3mg (AKF inhibitoriumi) per diena ir palyginta su poveikiu skiriant abu vaistus kartu tomis pačiomis dozėmis. Vidutiniškai stebėta 2,9 metus.
Rezultatai. Po 3 metų, kombinuoto gydymo grupėje, tik 11% pacientų buvo pasiektos išeitys (serumo kreatinino koncentracijos padvigubėjimas ar terminalinės inkstų ligos pradžia) lyginant su 23% pacientų vartojusių tik losartaną ar trandolaprilį (P<0,02).
Išvados. ARB ir AKF inhibitoriai vienodai sulėtina (stabdo) inkstų ligų progresavimą. Kombinuota terapija gali duoti papildomos naudos.

ARB ir ūmus miokardo infarktas

Žemiau pateikti tyrimai, kuriuose ARB skirti po ūmaus miokardo infarkto.

OPTIMAAL studija

Tyrimo pavadinimas. Optimal Therapy in Miocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist losartan (OPTIMAAL)(27).
Tiriamoji grupė. 5477 pacientai nuo 50 ir vyresni, su ūmiu MI, kuris komplikavosi širdies nepakankamumu.
Gydymas. Losartanu po 50 mg per dieną arba kaptopriliu 50 mg 3 kart per dieną (plius įprastinė lydinčioji terapija). Gydymas buvo pradėtas per 10 dienų nuo simptomų pradžios ir tęstas mažiausiai 6 mėnesius. Vidutiniška sekimo trukmė 2,7 metus.
Rezultatai. Analizuojant, nerasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp losartaną ir kaptoprilį vartojusių grupių, staigių kardialinių mirčių, atgaivintiems po infarkto ir mirtinų ar nemirtinų infarktų pasikartojimų atvejais. Visgi mažesnis šių įvykių dažnis buvo naudojant kaptoprilį (13,3% prieš 15,3%; (P=0,03).
Išvada. Tyrėjai nusprendė , kad AKFI turi būti pirmo pasirinkimo vaistai po komplikuoto ūmaus MI. Kai kurie tyrėjai mano, kad tyrime naudota losartano dozė buvo neoptimali ir terapiškai neekvivalentiška kaptopriliui.

VALIANT studija

Tyrimo pavadinimas. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT)(28).
Tiriamoji grupė. 14703 pacientai nuo 18 ir vyresni, su ūmiu MI, kuris komplikavosi kairiojo skilvelio sistoline disfunkcija ir širdies nepakankamumu.
Gydymas. Valsartanu po 160 mg 2 kartus dienoje, kaptoprilio po 50mg 3 k/d arba kombinuotai valsartano 80mg 2k/d su kaptopriliu 50mg 3 k/d, pradėjus gydyti per 0,5-10 dienų po MI. Vidutinė sekimo trukmė 2,1 metų.
Rezultatai. Mirties atvejų, kardiovaskulinių mirčių, MI ir hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo atvejų skaičius buvo panašus visose trijuose gydymo grupėse. Nepalankių baigčių atvejų skaičius buvo didesnis kombinuoto gydymo grupėje.

ARB ir širdies nepakankamumas

Preliminariuose tyrimuose (the Evaluation of Losartan in the elderly – ELITE (29) ir ELITE II(30)) tiriant ARB poveikį pacientams su širdies nepakankamumu rezultatai nebuvo nustatyti. Vėlesni tyrimai tokie kaip the Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT)(31) ir the Candersan in heart Failure: Assesment of Reduction in Morbidity and Motarlity (CHARM)(32) programa parodė palankius rezultatus, taip pat ir mažesnį naujų diabeto atvejų skaičių (CHARM).

ELITE studija

Tyrimo pavadinimas. Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE)(29).
Tiriamoji grupė. 722 pacientų, nuo 65 metų ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo klasę pagal NYHA.
Gydymas. Losartanu po 50 mg per diena lyginant su kaptopriliu 50 mg 3 kartus per dieną. Vidutinė stebėjimo trukmė 48 savaitės.
Rezultatai. Losartanas ir kaptoprilis turėjo panašų poveikį inkstų disfunkcijai. Mirties atvejų skaičius buvo žymiai mažesnis naudojant losartaną nei kaptoprilį.

ELITE II studija

Tiriamoji grupė. 3152 pacientai nuo 60 ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo klasę pagal NYHA.(30)
Gydymas. Losartanu 50 mg kartą dienoje lyginant su kaptopriliu 50 mg 3 kart per dieną. Vidutinė sekimo trukmė 79,3 savaites.
Rezultatai. Mirtingumas, staigios mirties, išgyvenusių po širdies sustojimo ir hospitalizacijų atvejų skaičius kaptoprilį naudojančių grupėje buvo mažesnis, bet statistiškai reikšmingo skirtumo negauta.
Pastabos. ELLITE tyrimo rezultatai parodė, kad losartanas gali būti sėkmingai taikomas kaip ir AKF inhibitoriai ligoniams su širdies nepakankamumu. Tačiau, ELITE II tyrimas, kuris geriau atspindėjo mirtingumą parodė kaptoprilio pranašumą.

VAL-HeFT studija

Tyrimo pavadinimas. Valsartan in Heart Failure Trial (VAL-HeFT)(31).
Tiriamoji grupė. 5010 pacientai nuo 18 metų ir vyresni turintys II-IV širdies nepakankamumo stadija.
Gydymas. Valsartanu po 160 mg du kartus per dieną arba placebo, papildant daugybę vaistų įskaitant AKFI, diuretikus, beta blokatorius ir digoksiną. Vidutiniškai stebėta 23 mėnesius.
Rezultatai. Valsartanas žymiai sumažino mirtingumą ir sergamumą, bei pagerino klinikinius požymius ir simptomus nuo tada kai buvo paskirtas. Vis dėlto, didesnis mirtingumas ir sergamumas buvo nustatytas tose grupėse, kurios vartojo valsartaną, AKFI ir beta blokatorius.
Pastabos. Remiantis Val_HeFT tyrimu, patvirtintas valsartano naudojimas pacientams sergant širdies nepakankamumu, kurie netoleruoja AKFI. JNC pripažįsta širdies nepakankamumą kaip indikaciją naudoti ARB pacientams sergantiems arterine hipertenzija (20). Padidintas sergamumas ir mirtingumas, naudojantiems kombinuotą gydymą AKF inhibitoriais, beta blokeriais ir valsartanu, buvo dėl atsiradusios pernelyg didelės neurohormoninės aktyvacijos, vartojant šias vaistų klases kartu.


CHARM studija

Tyrimo pavadinimas. The Candesartan in heart Failure: Assesment of reduction in morbidity and Mortality program (32,33).
Tiriamoji grupė. 7601 pacientai vyresni nei 18 metų turintys širdies nepakankamumą.
Gydymas. Kandesartanu po 32 mg per dieną lyginant su placebo.
Rezultatai. Kandesartanas žymiai sumažino kardiovaskulinių mirčių ir hospitalizacijų skaičių dėl širdies nepakankamumo.
Pastabos. CHARM tyrimas sumažino susirūpinimą dėl padidintos neurohumoralinės inhibicijos ir didesnės žalos naudojant kombinuotą terapiją. Nenustatyta kenksmingo poveikio naudojant trigubą terapija (AKFI, ARB ir BAB).


ARB, miokardo infarktų dažnis ir kardiovaskulinis mirtingumas

Paskutinėje dvylikos studijų apžvalgoje nagrinėtas ar ARB poveikis skiriasi nuo placebo ir kitų antihipertenzinių vaistų mažinat kardiovaskulinį mirtingumą ir miokardo atvejų skaičių. Vienareikšmiškų atsakymų negauta.




Apibendrinant tyrimų duomenis galima teigti, kad angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti naudingi gydant arterinę hipertenziją ir esant kardiovaskulinės rizikos veiksniams. Siekiant išaiškinti įvairiapusį ARB poveikį reikalingi tolesni šios medikamentų grupės tyrimai.


Literatūra:

1. McClellan KJ, Goa KL. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential hypertension. Drugs 1998; 56:847–869.
2. McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998; 55:713–718.
3. Markham A, Spencer CM, Jarvis B. Irbesartan: an updated review of its use in cardiovascular disorders. Drugs 2000; 59: 1187–1206.
4. Goa KL, Wagstaff AJ. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension. Drugs 1996; 51:820–845.
5. Warner GT, Jarvis B. Olmesartan medoxomil. Drugs 2002; 62:1345–1353.
6. Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001; 61:1501–1529.
7. Markham A, Goa KL. Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997; 54:299–311.
8. Pylypchuk GB. ACE inhibitor- versus angiotensin II blocker-induced cough and angioedema. Ann Pharmacother 1998; 32:1060–1066.
9. Hansson L, Smith DH, Reeves R, et al. Headache in mildto-moderate hypertension and its reduction by irbesartan therapy. Arch Intern Med 2000; 160:1654–1658.
10. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002; 89(suppl 2A):3A–10A.
11. Kaschina E, Unger T. Angiotensin AT1/AT2 receptors: regulation, signalling and function. Blood Press 2003; 12:70–88.
12. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995–1003.
13. Bella IN, Palmieri V, Wachtell K, et al. Sex-related difference in regression of left ventricular hypertrophy with antihypertensive treatment: the LIFE study. J Hum Hypertens 2004; 18:411–416.
14. Julies S, Alderman MH, Beevers G, et al. Cardiovascular risk reduction in hypertensive black patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1047–1055.
15. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan.J Hypertens 2001; 19:1167–1176.
16. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al; SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J Hypertens 2004; 22:1605–1612.
17. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet
2004; 363:2010–2011.
18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
19. Prisant LM. Preventing type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2004; 44:406–413.
20. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure. Hypertension 2003; 42:1206–1252.
21. American Diabetes Association. Position statement. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(suppl 1):S65–S67.
22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851–860.
23. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001; 345:870–878.
24. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med
2001; 345:861–869.
25. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;
106:672–678.
26. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic
renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:117–124.
27. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360:752–760.
28. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893–1906.
29. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study,
ELITE). Lancet 1997; 349:747–752.
30. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial—the
Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582–1587.
31. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675.
32. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme.
Lancet 2003; 362:759–766.
33. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARMAdded trial. Lancet 2003; 362:767–771.
34. P.Verdecchia, F. Angeli, R. Gattobigio,G. P. Reboldi Do angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? European Heart Journal (2005) 26, 2381–2386